---
title: "Униполярная депрессия — нейробиология"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Униполярная депрессия — нейробиология


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:К. Ранга Р. Кришнан, доктор медицины Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Униполярная депрессия — это серьёзная проблема общественного здравоохранения, связанная с повышенной функциональной инвалидностью и смертностью. Заболевание, вероятно, представляет собой группу гетерогенных заболеваний, фенотипически схожих [1]. Попытки понять нейробиологию депрессии, а также её патогенез, направлены на выявление различных заболеваний или подтипов.

В этой теме рассматривается нейробиология униполярной депрессии. Патогенез, клинические особенности, оценка, диагностика и лечение униполярной депрессии обсуждаются отдельно:

● (См.  «Униполярная депрессия: патогенез».)

● (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагностика».)

● (См.  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению».)

● (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДЕПРЕССИИ —

Термин «депрессия» может использоваться по-разному, что может сбивать с толку; Депрессия может означать [2,3]:

●Состояние настроения, выраженное чувствами печали, отчаяния, тревоги, пустоты, разочарования или безнадёжности; отсутствие чувств; или выглядеть заплаканным. Депрессивное (дисфорическое) настроение может быть нормальным или симптомом психопатологического синдрома или общего медицинского расстройства.

●Синдром — это совокупность симптомов и признаков, которые могут включать депрессивное настроение. Депрессивные синдромы, которые обычно встречаются, включают тяжёлую депрессию, лёгкую депрессию или дистимию (персистирующее депрессивное расстройство).

●Психическое расстройство, выявляющее особое клиническое состояние. Например, синдром большой депрессии может возникать при нескольких расстройствах, таких как униполярная большая депрессия (также называемая «большим депрессивным расстройством»), биполярное расстройство, шизофрения, депрессивное расстройство, вызванное веществами/медикаментами, и депрессивное расстройство, вызванное другим (общим) медицинским состоянием.

НЕЙРОБИОЛОГИЯ —

Существует множество источников доказательств, что униполярная депрессия связана с изменённой структурой и функцией мозга. Однако исследования нейробиологии депрессии часто используют поперечное сечение, что делает неясным, являются ли наблюдаемые аномалии этиологическими причинами, последствиями, обеими или ни теми, ни другим (депрессивный синдром и наблюдаемые аномалии могут просто совпадать друг с другом) [4].

Ось гипоталамо-гипофиз-надпочечник — Кортизоловые ответы на стресс выше у пациентов с острой униполярной большой депрессией, а также у пациентов с ремитативной реакцией по сравнению со здоровыми контролями [5]. Считается, что у многих пациентов с депрессией избыточная выработка кортикотропин-рилизинг-гормона вызывает избыточную активность оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой коры [6,7]. Длительное или чрезмерное выделение глюкокортикоидов может привести к подавлению нейрогенеза и атрофии гиппокампа (рисунок 1) [8-10].

Гиперкортизолемия, наблюдавшаяся у пациентов с депрессией, стала основой для исследований, оценивавших тест на подавление дексаметазона как инструмент для диагностики большой депрессии [11]. Однако тест обладает низкой чувствительностью и достаточной специфичностью для этой цели. Мета-анализ показал, что исходные результаты тестов до начала лечения не имели прогностической ценности, но неподавление кортизола после лечения у пациентов было существенно связано с плохим исходом [12].

Нейронные сети — нейронная сеть (цепь) состоит из взаимодействующих областей мозга или систем, активность которых сильно коррелирует и отличается от других сетей. Модель нейронных сетей депрессии основана на структурных и функциональных визуализационных исследованиях, а также посмертных исследованиях мозга [13].

Одна из нейронных сетей включает области мозга, участвующие в обработке эмоций (двусторонние проекции от орбитальной и медиальной префронтальной коры и передней поясной части в миндалину и ядро аккумбенс), серотонинергические проекции, модулирующие этот контур, и дорсолатеральную префронтальную кору (которая критически важна для когнитивной регуляции эмоций) [13-16]. Считается, что сеть влияет на автономные, поведенческие и эндокринные аспекты эмоций и нарушается во время депрессивных эпизодов. Воздействие стрессоров увеличивает активность серотонинергических нейронов, которые расположены в стволе мозга (дорсальное ядро рафе) и регулируют префронтальную кору, миндалину и другие части цепи. Кроме того, глутаматергические проекции из префронтальной коры синапсируют на ГАМКергические нейроны в стволе мозга, которые, в свою очередь, ингибируют серотонинергические нейроны. (См. раздел «Нейромедиаторы » ниже.)

Одна из гипотез о механизме действия антидепрессантов заключается в том, что они постепенно вызывают пластичность в кортикальных сетях нейронов, что способствует восстановлению неисправных цепей с помощью реабилитации и психотерапии [17].

Связность — Исследования множественной магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что большая униполярная депрессия связана с дисфункциональной связностью (коммуникацией) внутри разных сетей:

●Мета-анализ из 25 исследований оценивал функциональную связь в состоянии покоя у 556 пациентов и 518 здоровых контрольных групп; Примерно 25 процентов пациентов получали фармакотерапию на момент проведения визуализации [16]. Тяжёлая депрессия была связана с:

•Гиперсвязность внутри сети режима по умолчанию, что может привести к самореферентным мыслям

•Гипосвязность внутри фронтопариетальной сети, что может приводить к руминации и депрессивным предубеждениям по внутренним мыслям

•Аномальная связность между разными сетями

●В последующем исследовании участвовали молодые женщины, у которых не было пожизненного анамнеза психопатологии, но они находились в группе высокого риска депрессии из-за семейного анамнеза [18]. В ходе перспективного наблюдения, длительного примерно шесть лет, у 20 пациентов развилась униполярная большая депрессия, они выздоровели и затем прошли функциональное МРТ в состоянии покоя; Ещё 20 испытуемых остались без депрессии и также были сканированы. Результаты показали, что у молодых людей, развивших депрессию, была меньше связности в нейронных сетях, связанных с регуляцией эмоций. По сравнению с группой без депрессии, подростки, страдавшие депрессией, проявляли меньшую связность между миндалиной и орбитофронтальной корой, а также между дорсолатеральной префронтальной корой и фронтотемпоральной областью.

Одно из ретроспективных исследований использовало функциональную МРТ для определения четырёх sОтдельные подтипы («биотипы») униполярной большой депрессии, основанные на различных паттернах аномальной связности в состоянии покоя в фронтостриатальных и лимбических сетях [19]. Каждый подтип был связан с разным профилем симптомов; Кроме того, реакция на повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию различалась между подтипами — от низких 23 процентов в одном подтипе до максимума 83 процентов у другого.

Одно исследование пациентов с униполярной большой депрессией оценивало связь в состоянии покоя между подмозолистой поясной корой и другими областями мозга, а затем случайным образом назначило пациентов на фармакотерапию или психотерапию [20]. Паттерн связности, связанный с ответом на одно вмешательство, отличался от паттерна связности у пациентов, которые ремитировали при другом вмешательстве.

Анатомические аномалии — Анатомические аномалии центральной нервной системы при большой депрессии обычно умеренны, поэтому нейровизуализационные исследования опираются на количественную оценку (например, морфометрию на основе вокселей) изменений серого и белого вещества, а не на визуальную оценку [21].

Объём серого вещества — Объём структур серого вещества центральной нервной системы часто уменьшается при униполярной большой депрессии, а также при других психических заболеваниях [22-25]. В качестве примера, мета-анализ 193 исследований МРТ сравнивал объём структур серого вещества у психиатрических пациентов (n>7000 пациентов с униполярной большой депрессией, биполярным расстройством, шизофренией, обсессивно-компульсивным расстройством, расстройствами, употребляющими вещества или тревожными расстройствами) с здоровыми контролями (n>8000) [26]. Объёмы серого вещества в нескольких структурах мозга (например, гиппокампа, инсулы и передней поясной коры) были меньше у пациентов, чем у контроля. Кроме того, объёмы серого вещества обычно были сопоставимы по диагнозам, за исключением некоторых эффектов, отличающих депрессию (и шизофрению) от других расстройств.

Структурная нейровизуализация у пациентов с длительной или нелеченной депрессией показывает [21,27-29]:

●Повышенное соотношение желудочков-мозг

●Меньшие объёмы лобной доли

●Меньший объём гиппокампа

Например, мета-анализ 64 исследований МРТ показал, что ряд областей мозга был меньше у пациентов с униполярной большой депрессией (n = 2418) по сравнению со здоровыми контролями (n = 1974) [30]. Наибольшее влияние наблюдалось в передней поясной коре. Другие области лобной долы, где у пациентов наблюдались уменьшенные объемы, — это орбитофронтальная кора и субгенальная префронтальная кора. Кроме того, меньшие объёмы были обнаружены в гиппокампе, путамене и хвостатом ядре. Последующие исследования также показали, что большая депрессия связана с меньшим объёмом передней поясной коры и орбитофронтальной коры (а также височных долей и инсулы) [24], а также гиппокампа [23] и путамена [25].

Последующий мета-анализ ограничился 11 исследованиями 400 пациентов без медикаментов с униполярной большой депрессией и 424 здоровыми контрольными группами; У пациентов наблюдался меньший объём серого вещества в лобной извилине, парагиппокампальной извилине и гиппокампе [31].

Существуют данные, что уменьшение объёма гиппокампа предшествует появлению депрессии у некоторых пациентов. Объемное МРТ гиппокампа было проведено у 29 подростков с тяжелой депрессией, 22 здоровых подростков, не имеющих личной истории психиатрических заболеваний, но находившихся в группе высокого риска развития депрессии по крайней мере одному биологическому родителю с историей тяжёлой депрессии, и 32 контрольных группах без личной или семейной психиатрической истории [32]. В сравнении с управлением:

●Левый гиппокамп был меньше в депрессивной группе на 3,1 процента, а правый — на 3,0 процента.

●Левый гиппокамп был меньше в группе высокого риска на 4,2 процента, а правый — на 4,9 процента.

Дополнительные доказательства того, что уменьшение объёма гиппокампа предшествует депрессии, были обнаружены в исследовании 23 дочерей матерей с рецидивирующими эпизодами депрессии в течение жизни дочери (высокий риск) и 32 дочерей матерей без психиатрической истории (низкий риск) [33]. Дочерям было от 9 до 15 лет, и ни у одной не было истории психопатологии. МРТ выявило меньшие объёмы гиппокампа у девочек из группы высокого риска по сравнению с девочками из группы низкого риска. В частности, левый гиппокамп был уменьшен на 3,5 процента. Кроме того, мета-анализ 193 нейровизуализационных исследований (н>15 000 психиатрических пациентов) показал, что объём серого вещества в гиппокампе был ниже у пациентов с униполярной большой депрессией, чем у других расстройств (биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и тревожные расстройства) [26].

Нейровизуализация также показывает, что возрастное нейроразвитие (например, синаптическая элиминация, дендритная обрезка и миелинизация) при большой депрессии может быть аномально ускорено:

●Исследование МРТ оценило разницу между нейроанатомическим возрастом и хронологическим возрастом в мозге пациентов с депрессией (n = 104); Нейроанатомический возраст основывался на изображениях здоровых контролей (n = 800) [34]. У пациентов с депрессией нейроанатомический возраст был выше хронологического возраста (четыре года), и разрыв был выше у пациентов с ранним началом заболевания по сравнению с поздним началом.

●Другое исследование МРТ, в котором приняли участие 116 пациентов с униполярной большой депрессией и 116 здоровых контрольных групп, показало, что возрастное снижение количества путамена было вдвое выше в группе с депрессией [25].

Информация о связи между депрессией и усиленной обрезкой коркового серого вещества обсуждается в других разделах этой темы. (См. раздел «Обрезка » ниже.)

Течение болезни — Ремиссия депрессии может быть связана с увеличением объёма всего мозга. Проспективное наблюдательное исследование пациентов, проходивших фармакотерапию для лечения резистентной к лечению депрессии, показало, что у пациентов, которые ремитировались в течение шести месяцев (n = 12), наблюдалось увеличение объёма всего мозга, включая объём серого вещества [35]. Для сравнения, у пациентов, которые не проходили в течение 12 месяцев, наблюдалось снижение объёма белого вещества.

Рецидив депрессии может быть связан с потерей серого вещества [36]. Ретроспективное исследование включало пациентов, госпитализированных с униполярной большой депрессией и оценённых с помощью структурного МРТ на начальном этапе и примерно через два года [37]. Среди пациентов, которые выздоровели после индексного эпизода и затем перенесли хотя бы один повторяющийся эпизод (n = 37), объёмы серого вещества коры уменьшились в дорсолатеральной префронтальной коре и инсуле. Среди пациентов без рецидива объемы серого вещества в этих областях оставались стабильными. Использование психотропных препаратов и тяжесть депрессии не были связаны с объёмами серого вещества.

Целостность белого вещества — Униполярная депрессия связана с микроструктурными дефицитами в трактах белого вещества центральной нервной системы [21]. Дефицит белого вещества может лежать в основе дисфункции фронто/кортиколимбических нейронных цепей, участвующих в патогенезе депрессии, включая цепи, участвующие в регуляции эмоций. (См. выше раздел «Нейронные сети ».)

Исследования диффузионного тензора МРТ у пациентов с униполярной большой депрессией имеют выявлены дефициты в трактах белого вещества, проходящих через несколько областей, включая мозолистое тело и верхний продольный пучок [38]:

●Мета-анализ 23 исследований оценил целостность белого вещества у 736 пациентов и 668 контрольных групп; 29 процентов пациентов получали фармакотерапию на момент проведения визуализации [39]. Большая депрессия была связана с аномалиями белого вещества в мозолистом корпусе.

●Другой мета-анализ включал 15 исследований с 434 пациентами и 429 контрольными группами, и избегал смешивающего эффекта медикаментов, включив только те исследования с пациентами без медикаментов [40]. Большая депрессия характеризулась дефицитом белого вещества в мозолистом тело, мозжечке, верхнем продольной пучке и дугообразной сети.

●В последующем исследовании приняли участие 577 пациентов и 1867 контрольных групп; целостность белого вещества была нарушена в верхнем продольном пучке, верхнем таламическом излучении и крупных щипцах [41].

Нарушение трактов белого вещества также наблюдается при детской депрессии. Два исследования диффузионного тензорного МРТ у немедикаментозных подростков с депрессией (n = 52 и 25) и здоровых контрольных групп (n = 42 и 21) выявили микроструктурные нарушения в унцинатном пучке, который соединяет миндалину и гиппокамп с префронтальной корой [42,43].

Другое исследование показало, что пациенты с текущей меланхоличной большой депрессией отличались от пациентов с текущей немеланхоличной большой депрессией и от контрольных групп без истории депрессии по аномалиям белого вещества в правой передней конечности внутренней капсулы, соединяющей таламус с поясной и лобной корой [44].

Клеточные аномалии — Количество, плотность и размер нейронов и глиальных клеток у пациентов с тяжёлой депрессией являются аномальными.

Посмертные исследования показали, что плотность некоторых нейронов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в затылочной коре снизилась на 28 процентов у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению с психически здоровыми контролями и на 50 процентов в префронтальной коре [45,46]. Эти изменения соответствуют результатам того, что уровни ГАМК изменяются при депрессии. (См. раздел «Нейромедиаторы » ниже.)

Размер нейронов в префронтальной коре был уменьшен на 18–20 процентов в посмертных образцах мозга у пациентов с тяжёлой депрессией по сравнению со здоровыми контрольными группами и на 23 процента в передней поясной коре [46-48].

Обзор показал, что плотность и количество глиальных клеток снижались при большой депрессии [49]. Это включало уменьшение префронтальной коры, особенно орбитальной префронтальной коры, дорсолатеральной префронтальной коры, миндалины и передней поясной коры. Кроме того, нарушение функций глиальных клеток (метаболизм глутамата, выработка нейротрофических факторов и миелинизация) вероятно, способствуют развитию патофизиологии депрессии.

Обрезка — Депрессия может быть связана с увеличением обрезки коркового серого вещества. Селективное удаление серого вещества обычно происходит в подростковом возрасте, что приводит к потере объёма и истончениям. Одно исследование с использованием проспективных и ретроспективных данных включало детей (n = 193), которые многократно проходили МРТ; Дети были в возрасте от трёх до шести лет на момент зачисления и наблюдались до 11 лет [50]. После учёта потенциальных сопутствующих факторов (например, возраст, пол, соотношение дохода к потребностям, использование психотропных препаратов и психиатрическая сопутствующая болезнь) анализы показали, что потеря и истончение объёма серого вещества были выше у детей с униполярной большой депрессией, чем у недепрессивных детей. Объём серого вещества коры снижался быстрее у детей с более сильными симптомами депрессии, так что уменьшение объёма у детей с пятью симптомами было почти в два раза быстрее по сравнению с детьми без депрессивных симптомов. В отличие от этого, семейная история депрессии и травматические переживания не были связаны с изменениями в траектории созревания серого вещества. Исследователи предположили, что кортикальные изменения, связанные с детской депрессией, могут быть связаны с нейропластичностью, зависящей от опыта, а не с другими генетическими или психосоциальными процессами.

Сосудистая дисфункция — Многочисленные исследования показывают, что депрессия в позднем возрасте связана с дисфункцией периферических и мозговых сосудов:

●Серия метаанализов объединила данные из 48 исследований с более чем 43 000 участниками (средний возраст 66 лет), включая более 9000 человек с депрессией [51]. Большинство исследований были поперечными. Следователи установили, что:

•Более высокие уровни молекулы-1 эндотелиального биомаркера плазмы проявлялись чаще у людей с депрессией, чем у недепрессивных (коэффициент шансов 1,6, 95% ДИ 1,3-2,0). Повышенный уровень маркера указывает на дисфункцию.

•Повышенная тяжесть гиперинтенсивности белого вещества, указывающая на заболевание мелких сосудов церебрального мозга, чаще наблюдалась у людей с депрессией, чем у тех, у кого её не было (коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,2-1,4).

•Объединённые результаты проспективных исследований лиц без депрессии на начальном этапе, которых наблюдали в среднем четыре года, показали, что новое начало депрессивных синдромов чаще встречается у лиц с более тяжёлой гиперинтенсивностью белого вещества по сравнению с людьми с менее тяжёлыми поражениями (коэффициент вероятности 1,2, 95% ДИ 1,1-1,3).

Кроме того, депрессия в позднем возрасте, особенно депрессия с первым началом в позднем возрасте (например, в возрасте 60 лет и старше), сопровождается более диффузной цереброваскулярной дисфункцией, чем ранняя депрессия. В мета-анализе пяти поперечных МРТ-исследований (n = 220 пациентов с депрессией в позднем возрасте) аномалии белого вещества перижелудочки выявлялись в пять раз чаще у пациентов с поздним началом по сравнению с ранней депрессией (коэффициент вероятностей 5, 95% ДИ 2-9); Кроме того, глубокие гиперинтенситы белого вещества (девять исследований, 542 пациента) выявлялись в четыре раза чаще у пациентов с поздней депрессией (коэффициент шансов 4, 95% ДИ 3-7) [52]. Это говорит о том, что структурные аномалии, характерные гиперинтенсивностями белого вещества, могут быть частью этиологии поздней депрессии. Исследователи пришли к выводу, что если бы всё было наоборот (то есть депрессия или её лечение вызывали гиперинтенсивность белого вещества), то такие поражения чаще встречались бы у пациентов с ранней депрессией из-за более длительной продолжительности болезни. Тем не менее, результаты исследования могут объясняться и другими причинами, например, наличие патологического процесса, который предрасполагает пожилых людей к одновременному развитию депрессии и поражения белого вещества.

Дополнительная информация о цереброваскулярных заболеваниях и депрессии обсуждается отдельно. (См.  разделы «Осложнения инсульта: обзор», раздел «Депрессия » и  «Диагностика и лечение депрессии в позднем возрасте».)

Активность мозга — Функциональная нейровизуализация показывает, что большая униполярная депрессия связана с повышением или снижением активности в нескольких областях мозга, включая те, которые могут участвовать в регуляции эмоций и обработке вознаграждения [21]. Кроме того, после лечения происходят изменения активности. Хотя метаболические исследования использовались для диагностики депрессии и прогнозирования реакции на лечение, функциональная нейровизуализация для этих целей не является стандартной практикой.

Исследования мозговой активности различаются по метологииDS, включая то, выполняют ли участники когнитивную задачу во время сбора данных или спокойно отдыхают, а также тип нейровизуализации, который используется. Эти различия могут быть связаны с разными или непоследовательными результатами в разных исследованиях:

●Мета-анализ 14 функциональных МРТ-исследований включал молодых людей в возрасте от 4 до 24 лет, у которых диагностировали униполярную большую депрессию (n = 246), а также здоровых контрольных групп, соответствующих по возрасту (n = 274); Исследования изучали активность центральной нервной системы во время задач, связанных с аффективной обработкой и исполнительными функциями (например, планированием) [53]. Анализ выявил последовательные закономерности аномальной активации в группе с депрессией, включая:

•Снижение активации клиновой и инсулы, а также повышенная активность в дорсолатеральной префронтальной коре и верхней височной коре, что может быть связано с негативным аффектом и ангедонией.

•Чрезмерная активность передней поясной коры и таламуса, что может объяснять гипервнимательность к эмоциональным стимулам.

●Последующий метаанализ восьми исследований изучал региональный кровоток в мозге у 198 пациентов без медикаментов и 227 здоровых контрольных групп; Обе группы спокойно отдыхали во время нейровизуализации, которая включала компьютерную томографию с однофотонным излучением, позитронно-эмиссионную томографию или МРТ [54]. По сравнению с контрольными группами, кровоток в мозге у пациентов был следующим:

•Увеличение в хвостатом ядре, инсуле, прекунеусе, гиппокампе и задней поясной коре

•Уменьшение лобной извилины и передней поясной коры

Сети вознаграждения — Многочисленные исследования визуализации показали, что большая депрессия связана с аномальной активностью в мозговых цепях (например, вентральной тегментальной области и сети ядра accumbens), которые, как считается, участвуют в обработке вознаграждения [55]. Например, функциональные МРТ оценивали активность мозга у 30 пациентов с униполярной большой депрессией и у 31 здоровой контрольной группы во время задачи, связанной с денежной выгодой (обработка вознаграждения) [56]. По сравнению с контрольной группой, пациенты демонстрировали более слабые ответы на денежные приросты в ядре accumbens и хвостатом ядра.

Кроме того, проспективные исследования у здоровых людей показывают, что снижение стриатальной активности на начальном уровне предсказывает последующие депрессивные синдромы [57,58]. В исследовании проводились функциональные МРТ у здоровых участников (n>1000) во время задачи, связанной с денежными стимулами, и через два года оценивали их на наличие депрессии [59]. Снижение активации вентрального стриатума на начальном уровне было связано с повышенным риском депрессивных синдромов при последующем наблюдении. Кроме того, наблюдался эффект доза-ответ, при котором базовая стриатальная активация была минимальной у пациентов с вероятной большой депрессией, выше — у тех, кто остался здоровым, и промежуточной у тех, у кого развилась лёгкая депрессия.

Связь с лечением — Региональные метаболические паттерны мозгового мозга могут меняться при лечении депрессии. Одно наблюдательное исследование, использующее проспективные и ретроспективные данные, показало, что после успешного лечения пациентов с депрессией метаболические изменения происходят в разных областях мозга, в зависимости от того, получали ли они фармакотерапию или психотерапию [60].

Кроме того, региональная метаболическая активность мозга может быть связана с результатами лечения. В проспективном наблюдательном исследовании приняли участие 61 пациент с униполярной большой депрессией, которые не проходили антидепрессанты и проходили МРТ с мечением спина артерий до начала приема антидепрессантов [61]. У пациентов, которые плохо отреагировали как минимум на два адекватных испытания антидепрессантов, начальная церебральная перфузия в лимбально-стриатальных областях была ниже по сравнению с пациентами, реагировавшими на лечение.

Сон и циркадные ритмы — Изменения в архитектуре сна во время депрессии включают снижение [62,63]:

●Задержка быстрого движения глаз

●Медленноволновый сон

Депрессия также связана с изменениями центральных циркадных ритмов, которые связаны с дневными изменениями симптомов. Притуплённые циркадные ритмы включают температуру тела, артериальное давление, пульс, плазменный кортизол, норадренал, гормон, стимулирующий гормон щитовидной железы и мелатонин [64]. Аномальные ритмы возвращаются к норме при лечении антидепрессантами и, вероятно, лежат в основе терапевтических преимуществ фазового сдвига циркадного ритма с помощью светотерапии или недосыпа [65].

Информация о циркадных ритмах и сезонном аффективном расстройстве обсуждается отдельно. (См. раздел «Сезонное аффективное расстройство: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Патогенез».)

Воспаление — Множество психиатрических расстройств связаны с воспалением, и несколько исследований показали, что униполярная большая депрессия связана с повышением средней концентрации в сыворотке периферических воспалительных маркеров, включая цитокины фактора некроза опухоли, интерлейкин-6 (IL-6) и острый фазовый реактивный C-реактивный белок (CRP) [66-71]. Например:

●В поперечном популяционном исследовании (n = 852 взрослых), контролирующем потенциальные факторы, вызывающие смешивание (например, возраст, пол и курение), биомаркеры сыворотки низкого воспаления, таких как CRP и фактор некроза опухоли, были связаны с наличием большой депрессии и лёгкой депрессии (коэффициент вероятностей 1,6, 95% CI 1,2-2,1) [70].

●Проспективное наблюдательное исследование измеряло концентрации IL-6 в сыворотке в возрасте девяти лет, а затем оценивали наличие депрессии у участников в возрасте 18 лет (примерно 4500 участников). После корректировки с учётом социодемографических и клинических переменных (например, прошлых проблем с психическим здоровьем) субъекты, находящиеся в верхней трети IL-6 по сравнению с нижней третью в возрасте девяти лет, чаще страдали от депрессии в возрасте 18 лет (коэффициент шансов 1,6, 95% ДИ 1,1-2,1) [71].

Кроме того, предполагается, что маркеры воспаления определяют субпопуляцию депрессивных людей, наиболее вероятно получивших пользу от противовоспалительного лечения. Эта теория подтверждается данными объединённого анализа 15 проспективных исследований, включая 56 351 человека с депрессивными симптомами, что показывает, что системное воспаление в первую очередь связано с физическими симптомами [72]. Повышенный CRP или IL-6 был связан с изменениями аппетита, ощущением, что всё требует больших усилий, потерей энергии, затруднением сна и концентрацией. В отличие от этого, не было связи между воспалительными маркерами и специфическими эмоциональными симптомами, такими как страх, безнадёжность, ощущение «беспокойства» из-за чего-то и ощущение провала в жизни.

Однако неясно, что усиление периферического воспаления отражает усиление воспаления центральной нервной системы [73].

Воспаление также может быть связано с устойчивой к лечению депрессией [73,74]:

●В исследовании участвовали немедикаментозные амбулаторные пациенты с текущей тяжёлой депрессией (n = 98), измерялись иммунные маркеры и ретроспективно оценивали количество предыдущих испытаний антидепрессантов в текущем эпизоде [75]. Большее количество неудачных испытаний было связано с увеличением сыворотки уровни фактора некроза опухоли, IL-6, и рецептора фактора некроза растворимых опухолей 2. Кроме того, у пациентов с тремя и более неудачными исследованиями уровень каждого маркера выше, чем у пациентов с нулём или одним неудачным исследованием.

●Исследования показали, что у пациентов с депрессией повышенный уровень реагентов острой фазы или цитокинов до лечения сопровождался снижением ответа [76]. Кроме того, концентрация воспалительных маркеров в сыворотке повышена у пациентов с историей отсутствия ответа на антидепрессанты по сравнению с пациентами, реагируемыми на лечение.

Гипотеза о том, что воспаление может быть связано с депрессией, подтверждается положительными результатами рандомизированных исследований противовоспалительных препаратов у пациентов с депрессией [77].

Кроме того, рандомизированные исследования, оценивавшие цитокин-модуляторы у пациентов с хроническими воспалительными расстройствами (например, псориаз или ревматоидный артрит), показали, что эти противовоспалительные препараты улучшают сопутствующую депрессию [78].

Воспаление при тяжёлой депрессии может быть связано с изменениями связности (коммуникации) между различными областями мозга. МРТ в состоянии покоя у 48 пациентов без медикаментозного состояния с тяжёлой депрессией показали, что повышение уровня CRP в сыворотке связано с уменьшением связности между [79]:

●Вентральная стриатум и префронтальная кора, что, в свою очередь, коррелировало с повышенной ангедонией

●Дорсальный стриатум и префронтальная кора, что, в свою очередь, коррелировало с увеличением психомоторного замедления

Кроме того, повышение уровня в сыворотке других воспалительных цитокинов (IL-6, интерлейкин 1 бета и антагониста рецептора интерлейкина 1) было связано с снижением связности между стриатумом и префронтальной корой.

Дополнительная информация о тяжелой депрессии и связности обсуждается в других разделах этой темы. (См. раздел «Связность » выше.)

Длина теломер — Впадение связано с аномально короткими теломерами; Считается, что эта ассоциация отражает ускоренное клеточное старение [80]. Теломеры — это нуклеотидные последовательности, расположенные на обоих концах хромосом и, как считается, защищают хромосому от повреждений. Длина теломер обычно уменьшается со временем постепенно, и этот процесс рассматривается как маркер клеточного возраста.

Исследования, которые предполагают, что депрессия связана с короткими теломерами, включают следующее:

●Мета-анализ 11 исследований (n>5000 пациентов с депрессией и здоровые контрольные группы) показал, что длина теломер в группе с депрессией была короче, чем у контрольных, а разница была умеренно большой [81]. Однако гетерогенность между исследованиями была значительной.

●В мета-анализе 38 исследований (n>34 000 пациентов с депрессией и контрольных групп) длина теломер была короче в группе с депрессией по сравнению с недепрессивной группой [82]. Однако разница в длине теломер между двумя группами была небольшой, и имелись признаки публикации.

●Последующее исследование изучало длину теломер у пациентов с депрессивными и/или тревожными расстройствами (n>1500) и у здоровых контролей (n>600); После корректировки с учётом потенциальных смешивающих факторов (например, возраст, пол и хронические заболевания) анализы показали, что длина теломер у пациентов была короче, чем у контрольной группы [83]. Кроме того, у пациентов с наиболее выраженными симптомами депрессии/тревожности теломеры были самые короткие [84].

Раса и этническая принадлежность могут опосредовать связь между депрессией и длиной теломер. Исследование более чем 2700 человек показало, что длина теломер у белых американцев с депрессией короче, чем у недепрессивных белых американцев, тогда как у латиноамериканцев или чернокожих американцев депрессия не была связана с длиной теломер [85].

Большинство исследований, изучающих депрессию и длину теломер, были поперечными сечениями. Хотя направление связи неясно, кажется, что депрессия связана с короткими теломерами, но короткие теломеры не связаны с депрессией:

●Мета-анализ 25 исследований (n>21 000 пациентов с депрессией и контрольных групп) показал, что длина теломер в группе с депрессией была короче, чем у контрольных групп [86]. В пяти продольных исследованиях не было выявлено связи между впадиной и длиной теломер, тогда как в поперечных исследованиях депрессия была связана с длиной теломер.

●В последующем исследовании, измеряющем длину теломер на момент входа в исследование, средняя длина теломер была короче у лиц, ранее госпитализированных с депрессией (до начала исследования), по сравнению с людьми (n>53 000) без такой истории [87]. После включения в исследование людей без прошлой истории депрессии наблюдали проспективно в среднем восемь лет; Короткие теломеры на исходном уровне не были связаны с повышенным риском депрессии.

Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что депрессия вызывает физиологические изменения, укорачивающие теломеры [86].

Нейромедиаторы — депрессия включает аномальное функционирование нескольких нейромедиаторов, включая:

●Моноамины (серотонин, норадреналин и дофамин)

●GABA

●Глутамат

Ранние теоретические модели предполагали, что депрессия обусловлена снижением нейротрансмиссии моноаминов, особенно серотонина и норадреналина. Теперь кажется, что более сложная динамика, включая внутриклеточные каскады, вызванные моноаминами, участвуют в начале депрессии и реакции на антидепрессанты [88].

Роль серотонинергической системы неоднократно демонстрировалась в экспериментальной модели, которая быстро истощает триптофан — прекурсорную аминокислоту, необходимую для центрального синтеза серотонина. Пациенты, находящиеся в ремиссии после большой депрессии с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, часто демонстрируют тяжёлый, быстрый рецидив после острого истощения триптофана [89,90]. Кроме того, мета-анализ девяти наблюдательных исследований показал, что концентрации триптофана в сыворотке были значительно ниже у пациентов без медикаментов с тяжёлой депрессией (n = 156), чем у контрольных групп (n = 203), а клиническая разница была значительна [91].

Роль катехоламиновой системы (норадреналин и дофамин) также изучалась с помощью парадигмы обеднения альфа-метил-пара-тирозина, который быстро истощает катехоламины, ингибируя их синтез. Исследование показало, что пациенты, получавшие дезипрамин, ингибитор обратного захвата норадреналина, испытывали резкое повышение баллов по шкале оценки депрессии после приема альфа-метил-паратирозина, но не после плацебо [92].

Снижение передачи дофамина связано с депрессией в генетической, нейрохимической, нейровизуализации, посмертных и животных исследованиях [93]. Эти исследования поддерживают гипотезу о том, что у некоторых пациентов есть подтип депрессии, чувствительный к дофамину и устойчивый к лечению антидепрессантами, которые изначально действуют на пути серотонина и норадреналина.

Многочисленные исследования указывают на изменения ГАМК и глутамата в патофизиологии депрессии [94]. Исследования магнитно-резонансной спектроскопии у участников без медикаментов и с большой депрессией зафиксировали повышенный уровень глутамата и более низкий уровень ГАМК в затылочной коре [95], и обнаружил, что увеличение базального ганглиевого глутамата связано с усилением ангедонии и усилением психомоторного замедления [96]. Кроме того, были обнаружены аномальные снижения концентраций глутамата/глутамина/глутаминов и ГАМК в префронтальной коре у пациентов с депрессией без медикаментов [97]. Эти данные свидетельствуют о том, что изменения глутамата и ГАМК могут варьироваться в зависимости от региона мозга. Исследование экспрессии генов в поясной и префронтальной коре депрессивных суицидов выявило значительные изменения в рециркуляции глутамата (глутаминсинтаза и GLUL), глутаматных рецепторах (GRIA1, GRIA3, GRIK1, GRM3) и ГАМК-рецепторах (GABARB3, GABRD, GABARG2) при депрессивных суицидах по сравнению с контролями [98].

Глутаматные антагонисты, таким образом, могут быть полезны при лечении тяжёлой депрессии. (См.  «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты».)

Другие нейромедиаторы и нейромодуляторы могут играть роль в депрессии. К ним относятся эндоканнабиноиды и рецептор CB1, нейротрофический фактор мозга (BDNF), ацетилхолин, белок p11 и вещество P [99-102]:

●Блокада каннабиноидного рецептора CB1 препаратом для снижения веса и отказа от курения римонабантом была связана с началом симптомов депрессии настолько, что дальнейшая разработка препарата была приостановлена [102]. Циркулирующие эндоканнабиноидные лиганды снижаются у пациентов с депрессией.

●BDNF, по-видимому, участвует в депрессии, связывая стресс, нейрогенез и атрофию гиппокампа [103,104]. Однако BDNF может быть компонентом широкого спектра психопатологии, выходящей за рамки депрессии.

Ацетил-L-карнитин — Уровни ацетил-L-карнитина, эндогенно продуцируемой молекулы, могут снижаться при униполярной депрессии. В одном исследовании пациентов с острой униполярной большой депрессией (n = 71) и здоровых контрольных групп, сопоставленных по возрасту и полу (n = 45), средний уровень ацетил-L-карнитина был ниже у пациентов, чем у контроля, и клиническая разница была значительна [105]. Кроме того, уровни были ниже у мужчин, чем у мужчин в контрольной группе, а у женщин — у женщин. Другие анализы показали, что более высокие баллы по шкале оценки депрессии и более ранний возраст начала были связаны с более низкими концентрациями ацетил-L-карнитина в сыворотке.

Эти результаты указывают на то, что ацетил-L-карнитин может быть биомаркером, помогающим диагностировать униполярную большую депрессию. Кроме того, возможно лечение пациентов экзогенным ацетил-L-карнитином [106].

ПАТОГЕНЕЗ —

Униполярная депрессия, вероятно, представляет собой группу гетерогенных расстройств, которые фенотипически схожи. Таким образом, депрессию можно считать последним общим путём различных заболеваний, происходящих в биопсихосоциальном континууме. (См.  «Униполярная депрессия: патогенез».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

● **Стрессовые и кортизоловые ответы** — кортизоловые реакции на стресс повышены у пациентов с острой униполярной большой депрессией, а также у пациентов с ремитацией. (См. «Ось гипоталамо-гипофиз-надпочечников» выше.)

●**Нейронные сети** – нейронная сеть (цепь) состоит из взаимодействующих областей мозга или систем, активность которых сильно коррелирует и отличается от других сетей. Униполярная большая депрессия связана с дисфункциональной связностью (коммуникацией) внутри разных сетей. (См. выше раздел «Нейронные сети ».)

●**Анатомические аномалии** — Анатомические аномалии центральной нервной системы при униполярной большой депрессии, которые обычно умеренные, включают уменьшение объёма структур серого вещества. Например, гиппокамп меньше у пациентов с депрессией, и, по-видимому, это снижение объёма предшествует появлению депрессии по крайней мере у некоторых пациентов. Кроме того, депрессия связана с микроструктурными дефицитами в трактах белого вещества. (См. выше раздел «Анатомические аномалии ».)

●**Клеточные аномалии** – Число, плотность и размер нейронов и глиальных клеток у пациентов с тяжёлой депрессией являются аномальными. (См. выше раздел «Клеточные аномалии ».)

●**Сосудистая дисфункция** – депрессия в позднем возрасте связана с дисфункцией периферических и сосудистых заболеваний мозга. (См. выше «Сосудистая дисфункция ».)

●**Активность мозга** – Большая униполярная депрессия связана с изменённой активностью в нескольких областях мозга, включая те, которые могут участвовать в регуляции эмоций и обработке вознаграждения. (См. раздел «Активность мозга » выше.)

●**Воспаление** – Большая униполярная депрессия также связана с более высокой средней концентрацией в сыворотке периферических воспалительных маркеров, включая фактор некроза опухолей цитокинов и интерлейкин-6, а также реактивный белок острой фазы C-реактивного белка. (См. раздел «Воспаление » выше.)

●**Длина теломер** – Впадение связано с аномально короткими теломерами; Считается, что эта ассоциация символизирует ускоренное старение клеток. Теломеры — это нуклеотидные последовательности, расположенные на обоих концах хромосом и, как считается, защищают хромосому от повреждений. (См. «Длина теломер » выше.)

●**Нейромедиаторы** – депрессия связана с нарушением работы ряда нейромедиаторов, включая серотонин, норадренал, дофамин, гамма-аминомасляную кислоту и глутамат. (См. выше «Нейромедиаторы ».)

●**Патогенез** – Униполярная депрессия, вероятно, представляет собой группу гетерогенных заболеваний, фенотипически схожих. Таким образом, депрессию можно считать последним общим путём различных заболеваний, происходящих в биопсихосоциальном континууме. (См.  «Униполярная депрессия: патогенез».)

# ССЫЛКИ

* Паркер Г. Преимущества антидепрессантов: новости или фейковые новости? Br J Psychiatry 2018; 213:454.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), Американская психиатрическая ассоциация, 2013.
* Шахрох NC, Хейлс RE, Филлипс KA, Юдофски SC. Язык психического здоровья: глоссарий психиатрических терминов, American Psychiatric Publishing, Inc, 2011.
* aan het Rot M, Mathew SJ, Charney DS. Нейробиологические механизмы при большом депрессивном расстройстве. CMAJ 2009; 180:305.
* Мин Кью, Чжун Икс, Чжан Икс и др. Независимые от состояния и зависимые нейронные реакции на психосоциальный стресс при текущей и ремитированной депрессии. Am J Psychiatry 2017; 174:971.
* Vreeburg SA, Hoogendijk WJ, van Pelt J и др. Большое депрессивное расстройство и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси: результаты большого когортного исследования. Главная психиатрия 2009; 66:617.
* Гиллеспи КФ, Немерофф КБ. Гиперкортизолемия и депрессия. Psychosom Med 2005; 67 Дополнение 1:S26.
* Белмейкер Р.Х., Агам Г. Большое депрессивное расстройство. N Engl J Med 2008; 358:55.
* Хайм С, Немерофф CB. Роль детской травмы в нейробиологии расстройств настроения и тревожности: доклинические и клинические исследования. Биологическая психиатрия 2001; 49:1023.
* Сапольски, Р.М. Глюкокортикоиды и атрофия гиппокампа при нейропсихиатрических расстройствах. Главная психиатрия 2000; 57:925.
* Тест на подавление дексаметазона: обзор его текущего состояния в психиатрии. Рабочая группа APA по лабораторным анализам в психиатрии. Am J Psychiatry 1987; 144:1253.
* Рибейро СК, Тандон Р, Грюнхаус Л, Греден Дж.Ф. ДСТ как предиктор исхода при депрессии: мета-анализ. Am J Psychiatry 1993; 150:1618.
* Прайс Дж.Л., Древетс ВК. Нейросхемы расстройств настроения. Нейропсихофармакология 2010; 35:192.
* Каллен К.Р., Вестлунд М.К., Климес-Дуган Б. и др. Аномальная функциональная связь миндалины в состоянии покоя при депрессии у подростков. Психиатрия JAMA 2014; 71:1138.
* Бакнер РЛ, Эндрюс-Ханна младший, Шактер ДЛ. Сеть мозга по умолчанию: анатомия, функция и связь с болезнью. Энн, Нью-Йорк, Академическая наука, 2008; 1124:1.
* Кайзер РХ, Эндрюс-Ханна младший, Вейгер ТД, Пиццагалли ДА. Крупномасштабная сетевая дисфункция при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ функциональной связности в состоянии покоя. Психиатрия JAMA 2015; 72:603.
* Кастрен Э. Пластичность нейронных сетей и восстановление после депрессии. Психиатрия JAMA 2013; 70:983.
* Фишер А.С., Камачо М.С., Хо Т.С. и др. Нейронные маркеры устойчивости у подростковых девушек с семейным риском большого депрессивного расстройства. Психиатрия JAMA 2018; 75:493.
* Драйсдейл А.Т., Гросеник Л., Даунар Дж. и др. Биомаркеры связности в состоянии покоя определяют нейрофизиологические подтипы депрессии. Nat Med 2017; 23:28.
* Данлоп Б.В., Раджендра Дж.К., Крейгхед В.Е. и др. Функциональная связь подмозолистой поясной коры и дифференциальные результаты лечения когнитивно-поведенческой терапией или антидепрессантами при большом депрессивном расстройстве. Am J Psychiatry 2017; 174:533.
* Lui S, Zhou XJ, Sweeney JA, Gong Q. Психорадиология: граница нейровизуализации в психиатрии. Радиология 2016; 281:357.
* Белден А.С., Барч Д.М., Оукберг Т.Дж. и др. Объем переднего инсулы и вина: нейроповеденческие маркеры рецидива после раннего детского большого депрессивного расстройства. Психиатрия JAMA 2015; 72:40.
* Schmaal L, Veltman DJ, van Erp TG и др. Субкортикальные изменения мозга при большом депрессивном расстройстве: результаты рабочей группы ENIGMA по большому депрессивному расстройству. Mol Psychiatry 2016; 21:806.
* Schmaal L, Hibar DP, Sämann PG и др. Кортикальные аномалии у взрослых и подростков с тяжёлой депрессией на основе сканирования мозга из 20 когорт по всему миру в рабочей группе по большому депрессивному расстройству ENIGMA. Mol Psychiatry 2017; 22:900.
* Саккет MD, Camacho MC, Livermore EE и др. Ускоренное старение путамена у пациентов с большим депрессивным расстройством. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:164.
* Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ и др. Выявление общего нейробиологического субстрата для психических заболеваний. Психиатрия JAMA 2015; 72:305.
* Шелин И, Гадо МХ, Крамер ХК. Нелеченая депрессия и потеря объёма гиппокампа. Am J Psychiatry 2003; 160:1516.
* Лампе И.К., Хульсхофф Пол Х.Е., Янссен Дж. и др. Связь длительности депрессии со снижением глобального объема серого вещества в мозге у женщин с рецидивом большого депрессивного расстройства. Am J Psychiatry 2003; 160:2052.
* Тейлор В.Д., Макфолл Дж.Р., Пейн М.Э. и др. Объём орбитофронтальной коры при депрессии в позднем возрасте: влияние гиперинтенсивных поражений и генетических полиморфизмов. Psychol Med 2007; 37:1763.
* Koolschijn PC, van Haren NE, Lensvelt-Mulders GJ и др. Аномалии объёма мозга при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ исследований магнитно-резонансной томографии. Hum Brain Mapp 2009; 30:3719.
* Чжао ЮЙ, Ду Ми, Хуан XQ и др. Аномалии серого вещества мозга у пациентов без медикаментов и с большим депрессивным расстройством: мета-анализ. Psychol Med 2014; 44:2927.
* Рао У, Чен Ла, Бидеси А.С. и др. Изменения гиппокампа, связанные с трудностями в раннем возрасте и уязвимостью к депрессии. Биологическая психиатрия 2010; 67:357.
* Чен MC, Гамильтон JP, Готлиб IH. Снижение объёма гиппокампа у здоровых девушек с риском депрессии. Главная психиатрия 2010; 67:270.
* Koutsouleris N, Davatzikos C, Borgwardt S и др. Ускоренное старение мозга при шизофрении и за её пределами: нейроанатомический маркер психических расстройств. Schizophr Bull 2014; 40:1140.
* Филлипс Дж.Л., Баттен Л.А., Алдосари Ф. и др. Увеличение объёма мозга с устойчивой ремиссией у пациентов с устойчивой к лечению униполярной депрессией. J Clin Psychiatry 2012; 73:625.
* Phillips ML. Перспективная роль нейровизуализации в отслеживании и прогнозировании рецидива при большом депрессивном расстройстве. Психиатрия JAMA 2018; 75:424.
* Заремба Д, Дом К, Редлих Р и др. Связь изменений кортикальной коры мозга с рецидивом у пациентов с большим депрессивным расстройством. Психиатрия JAMA 2018; 75:484.
* Чжун Икс, Ши Х, Мин Кью и др. Функциональная связность состояния покоя всего мозга выявила большое депрессивное расстройство: многомерный анализ паттернов в двух независимых выборках. J Disord Affect 2017; 218:346.
* Wise T, Radua J, Nortje G и др. Метааналитические доказательства структурной несвязности при большой депрессии и биполярном расстройстве на основе вокселя. Биологическая психиатрия 2016; 79:293.
* Jiang J, Zhao YJ, Hu XY и др. Микроструктурный brAIN аномалии у пациентов без медикаментов и с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и мета-анализ диффузионной тензорной визуализации. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:150.
* Шен Икс, Ройс ЛМ, Кокс СР и др. Аномалии объёма субкорки и целостности белого вещества при большом депрессивном расстройстве: результаты данных Британского биобанка визуализации. Sci Rep 2017; 7:5547.
* LeWinn KZ, Connolly CG, Wu J и др. Корреляции белого вещества подростковой депрессии: структурные доказательства фронтолимбической несвязности. J Am Acad по детской подростковой психиатрии 2014; 53:899.
* Агаджани М, Вир Им, ван Ланг НД и др. Изменённая архитектура белого вещества у подростков, наивных к лечению, с клинической депрессией. Psychol Med 2014; 44:2287.
* Hyett MP, Perry A, Breakspear M и др. изменения белого вещества во внутренней капсуле и психомоторные нарушения при меланхоличной депрессии. PLoS One 2018; 13:e0195672.
* Maciag D, Hughes J, O'Dwyer G, и др. Сниженная плотность иммунореактивных ГАМКергических нейронов кальбиндина в затылочной коре при большой депрессии: релевантность для нейровизуализационных исследований. Биологическая психиатрия 2010; 67:465.
* Rajkowska G, O'Dwyer G, Teleki Z и др. ГАМКергические нейроны, иммунореактивные для кальций-связывающих белков, восстанавливаются в префронтальной коре при большой депрессии. Нейропсихофармакология, 2007; 32:471.
* Коттер Д., Маккей Д., Чана Г., и др. Уменьшение размера нейронов и плотности глиальных клеток в области 9 дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с большим депрессивным расстройством. Cereb Cortex 2002; 12:386.
* Коттер Д., Маккей Д., Ландау С., и др. Снижение плотности глиальных клеток и размера нейронов в передней поясной коре при большом депрессивном расстройстве. Главная психиатрия, 2001; 58:545.
* Райковска Г., Мигель-Идальго Дж.Дж. Глиогенез и глиальная патология при депрессии. Таргети для дисордирования нейрола ЦНС 2007; 6:219.
* Люби Дж.Л., Белден А.С., Джексон Дж.Дж. и др. Депрессия в раннем детстве и изменения траектории созревания серого вещества в среднем и раннем подростковом возрасте. Психиатрия JAMA 2016; 73:31.
* van Agtmaal MJM, Houben AJHM, Pouwer F. и др. Связь микроваскулярной дисфункции с депрессией в позднем возрасте: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2017; 74:729.
* Херрман LL, Ле Мазюрье M, Эбмайер KP. Гиперинтенсивность белого вещества при депрессии в позднем возрасте: систематический обзор. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:619.
* Миллер Ч.Х., Гамильтон Дж.П., Саккет М.Д., Готлиб И.Х. Мета-анализ функциональной нейровизуализации большого депрессивного расстройства у молодежи. Психиатрия JAMA 2015; 72:1045.
* Li W, Chen Z, Wu M и др. Характеристика кровотока в мозге и амплитуды низкочастотных колебаний при большом депрессивном расстройстве: мультимодальный мета-анализ. J Disord Affect 2017; 210:303.
* Руссо SJ, Nestler EJ. Цепи вознаграждения мозга при расстройствах настроения. Nat Rev Neurosci 2013; 14:609.
* Пиццагалли DA, Holmes AJ, Dillon DG и др. Сниженный ответ хвостата и ядра аккумбенса на вознаграждение у людей без медикаментов с большим депрессивным расстройством. Am J Psychiatry 2009; 166:702.
* Морган Дж.К., Олино Т.М., МакМэкин Д.Л. и др. Нейронная реакция на вознаграждение как предиктор увеличения депрессивных симптомов в подростковом возрасте. Neurobiol Dis 2013; 52:66.
* Хэнсон JL, Харири AR, Уильямсон DE. Притуплённое развитие вентрального стриатума в подростковом возрасте отражает эмоциональное пренебрежение и предсказывает симптомы депрессии. Биологическая психиатрия 2015; 78:598.
* Стрингарис А, Видаль-Рибас Белил П, Артигес Э. и др. Реакция мозга на ожидание вознаграждения и депрессию в подростковом возрасте: размерность, специфичность и продольные прогнозы в выборке, основанной на сообществе. Am J Psychiatry 2015; 172:1215.
* Голдэппл К, Сегал З, Гарсон С и др. Модуляция кортикально-лимбических путей при большой депрессии: специфические для лечения эффекты когнитивно-поведенческой терапии. Главная психиатрия 2004; 61:34.
* Луи С, Паркс ЛМ, Хуанг Икс и др. Депрессивные расстройства: фокально изменённая церебральная перфузия, измеряемая с помощью артериального спин-метирования МРТ. Радиология 2009; 251:476.
* Лустберг Л., Рейнольдс К.Ф. Депрессия и бессонница: вопросы причины и следствия. Sleep Med Rev 2000; 4:253.
* Вот Я. Депрессия и сон: патофизиология и лечение. Диалоги, Клин Нейроси, 2006; 8:217.
* Souêtre E, Salvati E, Belugou JL и др. Циркадные ритмы в депрессии и выздоровлении: доказательства притуплённой амплитуды как основной хронобиологической аномалии. Психиатрия 1989; 28:263.
* Йоханссон С, Виллайт М, Смедх С. и др. Полиморфизмы, связанные с циркадными часами, при сезонном аффективном расстройстве и их значение для суточных предпочтений. Нейропсихофармакология, 2003; 28:734.
* Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Ассоциации депрессии с C-реактивным белком, IL-1 и IL-6: мета-анализ. Psychosom Med 2009; 71:171.
* Миллер А.Х., Харун Э., Фелгер Дж.С. Терапевтические последствия взаимодействия мозга и иммунитета: лечение в трансляции. Нейропсихофармакология 2017; 42:334.
* Строубридж Р., Арноне Д., Данес А., и др. Воспаление и клинический ответ на лечение депрессии: мета-анализ. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25:1532.
* Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W и др. Мета-анализ цитокинов при большой депрессии. Биологическая психиатрия 2010; 67:446.
* van Dooren FE, Schram MT, Schalkwijk CG и др. Связь между лёгким воспалением и дисфункцией эндотелиума с депрессией — Маастрихтское исследование. Мозговой Иммун 2016; 56:390.
* Кхандакер GM, Pearson RM, Zammit S и др. Связь сывороточного интерлейкина 6 и С-реактивного белка в детстве с депрессией и психозом в молодой взрослой жизни: популяционное лонгитюдное исследование. Психиатрия JAMA 2014; 71:1121.
* Фрэнк П., Джокела М., Батти Г.Д. и др. Связь между системным воспалением и индивидуальными симптомами депрессии: объединённый анализ 15 популяционных когортных исследований. Am J Психиатрия 2021; 178:1107.
* Рэйсон К.Л. Воспалительная депрессия: тройка проблем. J Clin Psychiatry 2014; 75:663.
* Фридрих М. Дж. Исследования психиатрических расстройств направлены на воспаление. JAMA 2014; 312:474.
* Харун Э., Дагуанно А.В., Вулвайн Б.Дж. и др. Резистентность к антидепрессантам связана с повышением воспалительных маркеров у пациентов с большим депрессивным расстройством. Психонейроэндокринология 2018; 95:43.
* Миллер А.Х., Малетик В., Райсон К.Л. Воспаление и его недовольство: роль цитокинов в патофизиологии большой депрессии. Биологическая психиатрия 2009; 65:732.
* Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ и др. Рандомизированное контролируемое исследование антагониста фактора некроза опухолей инфликсимаб для лечения резистентной депрессии: роль исходных воспалительных биомаркеров. JAMA PsycHiatry 2013; 70:31.
* Каппельманн Н., Льюис Г., Дантцер Р., и др. Антидепрессантная активность лечения антицитокином: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний хронических воспалительных состояний. Mol Psychiatry 2018; 23:335.
* Felger JC, Li Z, Haroon E и др. Воспаление связано с снижением функциональной связности в кортикостриатальной цепи вознаграждения при депрессии. Mol Psychiatry 2016; 21:1358.
* Верховен JE, Révész D, Epel ES, и др. Большое депрессивное расстройство и ускоренное старение клеток: результаты крупного психиатрического когортного исследования. Mol Psychiatry 2014; 19:895.
* Дарроу С.М., Верховен Д.Е., Ревес Д. и др. Связь между психическими расстройствами и длиной теломер: метаанализ с участием 14 827 человек. Psychosom Med 2016; 78:776.
* Ридаут К.К., Ридаут С.Дж., Прайс Л.Х. и др. Углубление и длина теломер: мета-анализ. J Disord Affect 2016; 191:237.
* Ревеш Д, Верховен JE, Миланески Y, Penninx BW. Депрессивные и тревожные расстройства и короткая длина теломер лейкоцитов: опосредующие эффекты метаболического стресса и факторов образа жизни. Psychol Med 2016; 46:2337.
* Верховен JE, van Oppen P, Révész D, и др. Депрессивные и тревожные расстройства демонстрируют устойчивую, но нединамическую продольную связь на протяжении 6 лет с короткой длиной теломер лейкоцитарных теломер. Am J Psychiatry 2016; 173:617.
* Вигналл НД, Дешнер М, Эванс ХМ, Браун ЭС. Связь между текущими симптомами депрессии и длиной теломер в большой многоэтнической выборке. J Clin Psychiatry 2017; 78:1331.
* Schutte NS, Малуфф JM. Связь между депрессией и длиной теломер лейкоцитов: мета-анализ. «Депрессивная тревожность» 2015; 32:229.
* Wium-Andersen MK, Ørsted DD, Rode L и др. Длина теломер и депрессия: проспективное когортное исследование и менделевское рандомизационное исследование у 67 306 человек. Br J Psychiatry 2017; 210:31.
* Натт DJ, Болдуин DS, Клейтон AH и др. Консенсусное утверждение и потребности в исследованиях: роль дофамина и норадреналина в лечении депрессии и антидепрессантами. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 6:46.
* Дельгадо П.Л., Миллер Х.Л., Саломон Р.М. и др. Вызов истощения триптофана у пациентов с депрессией, лечащихся дезипрамином или флуоксетином: значение для роли серотонина в механизме действия антидепрессантов. Biol Psychiatry 1999; 46:212.
* Booij L, van der Does AJ, Haffmans PM и др. Острое истощение триптофана как модель депрессивного рецидива: поведенческая специфика и этические соображения. Br J Psychiatry 2005; 187:148.
* Ogawa S, Fujii T, Koga N и др. Концентрация L-триптофана в плазме при большом депрессивном расстройстве: новые данные и мета-анализ. J Clin Psychiatry 2014; 75:e906.
* Дельгадо П.Л., Миллер Х.Л., Саломон Р.М. и др. Моноамины и механизм действия антидепрессантов: влияние истощения катехоламинов на настроение пациентов, получающих антидепрессанты. Psychopharmacol Bull, 1993; 29:389.
* Данлоп БВ, Немерофф КЗ. Роль дофамина в патофизиологии депрессии. Главная психиатрия 2007; 64:327.
* Lener MS, Niciu MJ, Ballard ED и др. Глутаматная и гамма-аминомасляная кислотная системы в патофизиологии большой депрессии и антидепрессантного ответа на кетамин. Биологическая психиатрия 2017; 81:886.
* Санакора Г., Мэйсон Г.Ф., Ротман Д.Л. и др. Снижение уровня гамма-аминомасляной кислоты в коре у пациентов с депрессией, определяемое с помощью спектроскопии протонного магнитного резонанса. Главная психиатрия, 1999; 56:1043.
* Haroon E, Fleischer CC, Felger JC и др. Концептуальная конвергенция: усиленное воспаление связано с увеличением глубины глутамата базальных ганглиев у пациентов с большой депрессией. Mol Psychiatry 2016; 21:1351.
* Hasler G, van der Veen JW, Tumonis T. и др. Снижение уровня глутамата/глутамина и гамма-аминомасляной кислоты в большой депрессии было определено с помощью спектроскопии магнитного резонанса протонного полотна. Главная психиатрия 2007; 64:193.
* Чоудари П.В., Молнар М., Эванс С.Дж. и др. Изменённая кортикальная глутаматергическая и ГАМКергическая передача сигналов с глиальным вовлечением в депрессию. Национальная академическая научная академия в США, 2005; 102:15653.
* Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I и др. Изменения функции рецепторов 5-HT1B на p11 в состояниях, похожих на депрессию. Science 2006; 311:77.
* Думан Р.С., Хенингер Г.Р., Нестлер Э.Й. Молекулярная и клеточная теория депрессии. Главная психиатрия, 1997; 54:597.
* Вот Я. Молекулы, которые опосредуют настроение. N Engl J Med 2007; 357:2400.
* Хилл, Миннесота, Горзалка BB. Нарушения эндоканнабиноидной сигнализации и депрессивные заболевания. JAMA 2009; 301:1165.
* Хелдт С.А., Станек Л., Чхатвал Дж.П., Ресслер К.Дж. Специфическая для гиппокампа делеция BDNF у взрослых мышей ухудшает пространственную память и исчезает аверсивные воспоминания. Mol Psychiatry 2007; 12:656.
* Анжелуччи Ф, Брене С, Мате А.А. BDNF при шизофрении, депрессии и соответствующих животных моделях. Mol Psychiatry 2005; 10:345.
* Nasca C, Bigio B, Lee FS и др. Дефицит ацетил-L-карнитина у пациентов с большим депрессивным расстройством. Национальная академическая научная школа США 2018; 115:8627.
* После RM. Множество последствий дефицита ацетил-L-карнитина при депрессии. Национальная академическая научная школа США 2018; 115:8475.Тема 118669 версии 10.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Unipolar depression: Neurobiology
Author:K Ranga R Krishnan, MD Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Unipolar depression is a major public health problem associated with increased functional disability and mortality. The illness likely represents a group of heterogeneous disorders that are phenotypically similar [1]. Efforts to understand the neurobiology of depression, as well as its pathogenesis, are intended to discern these different diseases or subtypes.

This topic reviews the neurobiology of unipolar depression. The pathogenesis, clinical features, assessment, diagnosis, and treatment of unipolar depression are discussed separately:

●(See  "Unipolar depression: Pathogenesis".)

●(See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis".)

●(See  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●(See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

DEFINITIONS OF DEPRESSION —

The term "depression" can be used in multiple ways, which can be confusing; depression may refer to a [2,3]:

●Mood state, as indicated by feelings of sadness, despair, anxiety, emptiness, discouragement, or hopelessness; having no feelings; or appearing tearful. Depressed (dysphoric) mood may be normal or a symptom of a psychopathological syndrome or a general medical disorder.

●Syndrome, which is a constellation of symptoms and signs that may include depressed mood. Depressive syndromes that are typically encountered include major depression, minor depression, or dysthymia (persistent depressive disorder).

●Mental disorder that identifies a distinct clinical condition. As an example, the syndrome of major depression can occur in several disorders, such as unipolar major depression (also called "major depressive disorder"), bipolar disorder, schizophrenia, substance/medication-induced depressive disorder, and depressive disorder due to another (general) medical condition.

NEUROBIOLOGY —

Multiple lines of evidence demonstrate that unipolar depression is associated with altered brain structure and function. However, studies of the neurobiology of depression often use a cross-sectional design, making it unclear whether observed abnormalities represent etiologic causes, sequelae, both, or neither (the depressive syndrome and observed abnormalities may simply coincide with each other) [4].

Hypothalamic-pituitary-adrenal axis — Cortisol responses to stress are greater in patients with acute unipolar major depression, as well as remitted patients, compared with healthy controls [5]. It is thought that in many depressed patients, overproduction of corticotropin-releasing hormone causes excess activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis [6,7]. Prolonged or excessive secretion of glucocorticoids may lead to suppression of neurogenesis and hippocampal atrophy  (figure 1) [8-10].

The hypercortisolemia observed in depressed patients was the basis for studies that evaluated the dexamethasone suppression test as a tool to diagnose major depression [11]. However, the test has poor sensitivity and fair specificity for this purpose. A meta-analysis found that baseline test results prior to treatment had no prognostic value, but that posttreatment nonsuppression of cortisol in patients was significantly associated with poor outcome [12].

Neural networks — A neural network (circuit) consists of interacting brain regions or systems whose activity is highly correlated and distinct from other networks. The neural network model of depression is based upon structural and functional imaging studies and postmortem brain studies [13].

One neural network includes regions of the brain involved in processing emotions (bidirectional projections from the orbital and medial prefrontal cortex and anterior cingulate, to the amygdala and nucleus accumbens), serotonergic projections that modulate this circuit, and the dorsolateral prefrontal cortex (which is critical in the cognitive regulation of emotion) [13-16]. The network is thought to influence autonomic, behavioral, and endocrine aspects of emotion and is impaired during depressive episodes. Exposure to stressors increases activity of serotonergic neurons, which are located in the brainstem (dorsal raphe nucleus) and regulate the prefrontal cortex, amygdala, and other parts of the circuit. In addition, glutamatergic projections from the prefrontal cortex synapse onto GABAergic neurons in the brainstem, which in turn inhibit serotonergic neurons. (See 'Neurotransmitters' below.)

One hypothesis regarding the mechanism of action for antidepressants is that they gradually induce plasticity in neuronal cortical networks, which facilitates recovery of malfunctioning circuits with rehabilitation and psychotherapy [17].

Connectivity — Multiple magnetic resonance imaging (MRI) studies indicate that unipolar major depression is associated with dysfunctional connectivity (communication) within different networks:

●A meta-analysis of 25 studies assessed resting-state functional connectivity in 556 patients and 518 healthy controls; approximately 25 percent of the patients were receiving pharmacotherapy at the time of imaging [16]. Major depression was associated with:

•Hyperconnectivity within the default mode network, which may lead to self-referential thoughts

•Hypoconnectivity within the frontoparietal network, which may lead to rumination and depressive biases towards internal thoughts

•Abnormal connectivity between different networks

●A subsequent study enrolled female youth who had no lifetime history of psychopathology, but were at high risk for depression due to their family history [18]. During prospective follow-up lasting approximately six years, 20 subjects developed unipolar major depression, recovered, and then completed resting-state functional MRI scans; another 20 subjects remained depression-free and were also scanned. The results suggested that youth who developed depression had less connectivity in neural networks associated with emotion regulation. Compared with the depression-free group, adolescents who suffered depression manifested less connectivity between the amygdala and orbitofrontal cortex and between the dorsolateral prefrontal cortex and frontotemporal regions.

One retrospective study used functional MRI to define four separate subtypes ("biotypes") of unipolar major depression, based upon distinct patterns of abnormal resting-state connectivity in frontostriatal and limbic networks [19]. Each subtype was associated with a different symptom profile; in addition, response to repetitive transcranial magnetic stimulation differed among the subtypes, ranging from a low of 23 percent in one subtype to a high of 83 percent in another subtype.

One study of patients with unipolar major depression assessed resting-state connectivity between the subcallosal cingulate cortex and other brain regions, and then randomly assigned the patients to pharmacotherapy or psychotherapy [20]. The pattern of connectivity associated with response to one intervention differed from the pattern of connectivity in patients who remitted with the other intervention.

Anatomic abnormalities — Central nervous system anatomic abnormalities in major depression are generally modest, and neuroimaging studies thus rely upon quantitative assessment (eg, voxel-based morphometry) of gray and white matter changes, rather than visual evaluation [21].

Gray matter volume — The volume of central nervous system gray matter structures is often decreased in unipolar major depression as well as other mental illnesses [22-25]. As an example, a meta-analysis of 193 MRI studies compared the volume of gray matter structures in psychiatric patients (n>7000 patients with unipolar major depression, bipolar disorder, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, substance use disorders, or anxiety disorders) with healthy controls (n>8000) [26]. Gray matter volumes of several brain structures (eg, hippocampus, insula, and anterior cingulate cortex) were smaller in patients than controls. In addition, gray matter volumes were generally comparable across diagnoses, except for a few effects distinguishing depression (and schizophrenia) from other disorders.

Structural neuroimaging in patients with longstanding or untreated depression show [21,27-29]:

●Increased ventricular-brain ratio

●Smaller frontal lobe volumes

●Smaller hippocampal volume

As an example, a meta-analysis of 64 MRI studies showed a number of brain areas were smaller in patients with unipolar major depression (n = 2418), compared with healthy controls (n = 1974) [30]. The largest effect was in the anterior cingulate cortex. Other areas in the frontal lobe that showed reduced volumes in patients were the orbitofrontal cortex and subgenual prefrontal cortex. In addition, smaller volumes were found in the hippocampus, putamen, and caudate nucleus. Subsequent studies also found that major depression was associated with a smaller volume of the anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex (and the temporal lobes and insula) [24], as well as the hippocampus [23] and putamen [25].

A subsequent meta-analysis restricted itself to 11 studies of 400 medication-free patients with unipolar major depression and 424 healthy controls; the patients manifested smaller gray matter volume in the frontal gyrus, parahippocampal gyrus, and the hippocampus [31].

There is evidence that reduced hippocampal volumes precede the onset of depression in some patients. Volumetric MRI of the hippocampus was conducted in 29 adolescents with major depression, 22 healthy adolescents who had no personal history of a psychiatric illness but were at high risk for developing depression by virtue of at least one biologic parent with a history of major depression, and 32 controls with no personal or family psychiatric history [32]. Compared with controls:

●The left hippocampus was smaller in the depressed group by 3.1 percent and the right by 3.0 percent.

●The left hippocampus was smaller in the high-risk group by 4.2 percent and the right by 4.9 percent.

Further evidence that reduced hippocampal volume precedes depression was found in a study of 23 daughters of mothers with recurrent episodes of depression during the daughter's lifetime (high risk) and 32 age-matched daughters of mothers with no psychiatric history (low risk) [33]. The daughters were all 9 to 15 years old, and none had any history of psychopathology. MRI found smaller hippocampal volumes in high-risk girls compared with low-risk girls. In particular, the left hippocampus was reduced by 3.5 percent. In addition, a meta-analysis of 193 neuroimaging studies (n>15,000 psychiatric patients) found that gray matter volume in the hippocampus was less in patients with unipolar major depression than patients with other disorders (bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, and anxiety disorders) [26].

Neuroimaging also suggests that age related neurodevelopment (eg, synaptic elimination, dendritic pruning, and myelination) in major depression may be abnormally accelerated:

●An MRI study estimated the difference between neuroanatomic age and chronologic age in the brains of depressed patients (n = 104); neuroanatomic age was based upon images from healthy controls (n = 800) [34]. In depressed patients, neuroanatomic age was greater than chronologic age (four years), and the gap seemed to be greater among patients with early onset disease compared to patients with late onset.

●Another MRI study, which included 116 patients with unipolar major depression and 116 healthy controls, found that age-related reduction of the putamen was twice as large in the depressed group [25].

Information about the association between depression and increased pruning of cortical gray matter is discussed elsewhere in this topic. (See 'Pruning' below.)

Course of illness — Remission of depression may be associated with an increase in whole brain volume. A prospective observational study of patients who received pharmacotherapy for treatment resistant depression found that patients who remitted for six months (n = 12) manifested an increase in whole brain volume, including gray matter volume [35]. By contrast, patients who failed to remit for 12 months manifested decreased white matter volume.

Recurrence of depression may be associated with loss of gray matter [36]. A retrospective study included patients hospitalized for unipolar major depression and assessed with structural MRIs at baseline and approximately two years later [37]. Among patients who recovered from the index episode and then suffered at least one recurrent episode (n = 37), cortical gray matter volumes decreased in the dorsolateral prefrontal cortex and insula. Among patients without a recurrence, gray matter volumes in these areas remained stable. Use of psychotropic medication and depression severity were not associated with gray matter volumes.

White matter integrity — Unipolar depression is associated with microstructural deficits in central nervous system white matter tracts [21]. White matter deficits may underlie dysfunction of fronto/corticolimbic neural circuits implicated in the pathogenesis of depression, including circuits involved in emotion regulation. (See 'Neural networks' above.)

Diffusion tensor MRI studies in patients with unipolar major depression have identified deficits in white matter tracts traversing multiple areas, including the corpus callosum and superior longitudinal fasciculus [38]:

●A meta-analysis of 23 studies assessed white matter integrity in 736 patients and 668 controls; 29 percent of the patients were receiving pharmacotherapy at the time of imaging [39]. Major depression was associated with white matter abnormalities in the corpus callosum.

●Another meta-analysis included 15 studies with 434 patients and 429 controls, and avoided the confounding effect of medications by including only those studies with medication-free patients [40]. Major depression was characterized by white matter deficits in the corpus callosum, cerebellum, superior longitudinal fasciculus, and the arcuate network.

●A subsequent study enrolled 577 patients and 1867 controls; white matter integrity was disrupted in the superior longitudinal fasciculus, superior thalamic radiation, and forceps major [41].

Disruption of white matter tracts is also seen in pediatric depression. Two diffusion tensor MRI studies of unmedicated adolescents with depression (n = 52 and 25) and healthy controls (n = 42 and 21) both found microstructure abnormalities in the uncinate fasciculus, which connects the amygdala and hippocampus with the prefrontal cortex [42,43].

Another study found evidence that patients with current melancholic major depression were distinguished from patients with current nonmelancholic major depression and from controls with no history of depression by white matter abnormalities in the right anterior limb of the internal capsule, which connects the thalamus to the cingulate and frontal cortices [44].

Cellular abnormalities — The number, density, and size of neurons and glial cells in patients with major depression are abnormal.

Postmortem studies found that the density of certain gamma-aminobutyric acid (GABA) neurons in the occipital cortex was reduced by 28 percent in patients with major depression compared with psychiatrically healthy controls, and by 50 percent in the prefrontal cortex [45,46]. These changes are consistent with findings that levels of GABA are altered in depression. (See 'Neurotransmitters' below.)

The size of neurons in the prefrontal cortex was decreased by 18 to 20 percent in postmortem brain specimens from patients with major depression compared with healthy controls and by 23 percent in the anterior cingulate cortex [46-48].

A review found that the density and number of glial cells was reduced in major depression [49]. This included decreases in the prefrontal cortex, especially the orbital prefrontal cortex, dorsolateral prefrontal cortex, amygdala, and anterior cingulate cortex. In addition, impaired glial cell functions (glutamate metabolism, production of neurotrophic factors, and myelination) probably contribute to the pathophysiology of depression.

Pruning — Depression may be associated with increased pruning of cortical gray matter. Selective elimination of gray matter normally occurs during adolescence, resulting in volume loss and thinning. One study using prospective and retrospective data included children (n = 193) who underwent MRI multiple times; the children were three to six years of age at study enrollment and were followed for up to 11 years [50]. After controlling for potential confounding factors (eg, age, sex, ratio of income to needs, use of psychotropic medications, and psychiatric comorbidity), the analyses found that gray matter volume loss and thinning were greater in children with unipolar major depression than nondepressed children. Cortical gray matter volume decreased more rapidly in children with more depressive symptoms, such that reduction in volume was nearly two times faster in children with five symptoms, compared with children with no depressive symptoms. By contrast, family history of depression and traumatic experiences were not associated with alterations in the trajectory of gray matter maturation. The investigators speculated that the cortical changes associated with childhood depression may be related to experience-dependent neuroplasticity, rather than other genetic or psychosocial processes.

Vascular dysfunction — Multiple studies suggest that late-life depression is associated with peripheral and cerebral vascular dysfunction:

●A series of meta-analyses pooled data from 48 studies with more than 43,000 participants (mean age 66 years), including more than 9000 individuals with depression [51]. Most of the studies were cross-sectional. The investigators found that:

•Higher levels of the plasma endothelial biomarker soluble intercellular adhesion molecule-1 occurred more often in depressed individuals than nondepressed individuals (odds ratio 1.6, 95% CI 1.3-2.0). Increased levels of the marker indicate dysfunction.

•Increased severity of white matter hyperintensities, indicating cerebral small vessel disease, occurred more often in individuals with depression than those without depression (odds ratio 1.3, 95% CI 1.2-1.4).

•Pooled results from prospective studies of individuals without depression at baseline, who were followed for an average of four years, found that new onset of depressive syndromes was more likely to occur in individuals with more severe white matter hyperintensities, compared to individuals with less severe lesions (odds ratio 1.2, 95% CI 1.1-1.3).

In addition, depression during late life, especially depression with first onset in late life (eg, age 60 years or greater), is accompanied by more diffuse cerebrovascular dysfunction than early onset depression. In a meta-analysis of five cross-sectional MRI studies (n = 220 patients with late-life depression), periventricular white matter abnormalities were detected five times more often in patients with late-onset compared with early-onset depression (odds ratio 5, 95% CI 2-9); in addition, deep white matter hyperintensities (nine studies, 542 patients) were detected four times more often in patients with late-onset depression (odds ratio 4, 95% CI 3-7) [52]. This suggests that the structural abnormalities represented by white matter hyperintensities may be part of the etiology of late-onset depression. The investigators reasoned that if the reverse were true (ie, if depression or its treatment caused white matter hyperintensities), one would expect to find these lesions more often in patients with early-onset depression because of their longer duration of illness. Nevertheless, other explanations may account for the study results, such as an underlying pathologic process that predisposes older individuals to concurrently develop both depression and white matter lesions.

Additional information about cerebrovascular disease and depression is discussed separately. (See  "Complications of stroke: An overview", section on 'Depression' and  "Diagnosis and management of late-life depression".)

Brain activity — Functional neuroimaging shows that unipolar major depression is associated with increased or decreased activity in several brain areas, including those that may be involved in emotion regulation and reward processing [21]. In addition, changes in activity occur after treatment. Although metabolic studies have been used to diagnose depression and predict treatment response, functional neuroimaging for these purposes is not standard practice.

Imaging studies of brain activity differ in their methods, including whether participants are performing a cognitive task during data acquisition or resting quietly, as well as the type of neuroimaging that is used. These differences may be related to varying or inconsistent results across studies:

●A meta-analysis of 14 functional MRI studies included youth aged 4 to 24 years who were diagnosed with unipolar major depression (n = 246) and healthy controls matched on age (n = 274); the studies examined central nervous system activity during tasks involving affective processing and executive functioning (eg, planning) [53]. The analyses found consistent patterns of abnormal activation in the depressed group, including:

•Diminished activation in the cuneus and insula as well as heightened activity in the dorsolateral prefrontal cortex and superior temporal cortex, which may be related to negative affect and anhedonia.

•Overactivity in the anterior cingulate cortex and thalamus, which may explain hypervigilance toward emotional stimuli.

●A subsequent meta-analysis of eight studies examined regional cerebral blood flow in 198 medication-free patients and 227 healthy controls; both groups rested quietly during neuroimaging, which consisted of single photon emission computed tomography, positron emission tomography, or MRI [54]. Compared with controls, cerebral blood flow in the patients was:

•Increased in the caudate nucleus, insula, precuneus, hippocampus, and posterior cingulate cortex

•Decreased in the frontal gyrus and anterior cingulate cortex

Reward networks — Multiple imaging studies have found that major depression is associated with abnormal activity within brain circuits (eg, the ventral tegmental area and nucleus accumbens network) that are thought to be involved in reward processing [55]. As an example, functional MRIs assessed brain activity in 30 patients with unipolar major depression and in 31 healthy controls during a task related to monetary gain (reward processing) [56]. Compared with controls, patients demonstrated weaker responses to monetary gains in the nucleus accumbens and caudate.

In addition, prospective studies in healthy individuals indicate that decreased striatal activity at baseline predicts subsequent depressive syndromes [57,58]. A study performed functional MRIs in healthy participants (n>1000) during a task involving monetary incentives and assessed the participants two years later for depression [59]. Decreased activation of the ventral striatum at baseline was associated with an increased risk of depressive syndromes at follow-up. In addition, a dose-response effect was observed, such that baseline striatal activation was lowest in subjects who developed probable major depression, highest in subjects who remained healthy, and intermediary in those who developed minor depression.

Association with treatment — Regional cerebral metabolic activity patterns may change with treatment of depression. One observational study using both prospective and retrospective data found that after depressed patients were successfully treated, metabolic changes occurred in different brain regions, depending upon whether patients received pharmacotherapy or psychotherapy [60].

In addition, regional cerebral metabolic activity may be associated with treatment outcomes. A prospective observational study enrolled 61 patients with unipolar major depression who had not been treated with antidepressants and obtained arterial spin-labelling MRIs before commencing antidepressants [61]. In patients who responded poorly to at least two adequate antidepressant trials, baseline cerebral perfusion was lower in limbic-striatal areas, compared with patients who responded to treatment.

Sleep and circadian rhythms — Changes in sleep architecture during depression include decreased [62,63]:

●Rapid eye movement latency

●Slow-wave sleep

Depression is also associated with alterations in central circadian rhythms that are related to diurnal variation in symptoms. Blunted circadian rhythms involve body temperature, blood pressure, pulse, plasma cortisol, norepinephrine, thyroid stimulating hormone, and melatonin [64]. The abnormal rhythms return to normal with antidepressant treatment and probably underlie the therapeutic benefits of circadian rhythm phase-shifting via light therapy or sleep deprivation [65].

Information about circadian rhythms and seasonal affective disorder is discussed separately. (See  "Seasonal affective disorder: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Pathogenesis'.)

Inflammation — Multiple psychiatric disorders are associated with inflammation, and several studies have established that unipolar major depression is associated with higher mean serum concentrations of peripheral inflammatory markers, including the cytokines tumor necrosis factor and interleukin-6 (IL-6) and the acute phase reactant C-reactive protein (CRP) [66-71]. As an example:

●In a cross-sectional population study (n = 852 adults) that controlled for potential confounding factors (eg, age, sex, and smoking), serum biomarkers of low-grade inflammation such as CRP and tumor necrosis factor were associated with the presence of major depression and minor depression (odds ratio 1.6, 95% CI 1.2-2.1) [70].

●A prospective observational study measured serum concentrations of IL-6 at age nine years and then assessed the participants for depression at age 18 years (approximately 4500 participants). After adjusting for sociodemographic and clinical variables (eg, past mental health problems), subjects in the top third of IL-6 values compared with the bottom third at age nine years were more likely to be depressed at age 18 years (odds ratio 1.6, 95% CI 1.1-2.1) [71].

Furthermore, markers of inflammation are hypothesized to define a subpopulation of depressed individuals most likely to benefit from anti-inflammatory treatment. This theory is supported by data from a pooled analysis of 15 prospective studies including 56,351 individuals with depressive symptoms demonstrating that systemic inflammation is primarily associated with physical symptoms [72]. Elevated CRP or IL-6 was associated with changes in appetite, feeling as if everything is a great effort, loss of energy, sleep difficulties, and concentration difficulties. In contrast, there was no association between the inflammatory markers and specific emotional symptoms such as fearfulness, hopelessness, feeling “bothered” by things, and feeling as if life has been a failure.

However, it is not clear that increased peripheral inflammation reflects increased central nervous system inflammation [73].

Inflammation may also be related to treatment resistant depression [73,74]:

●A study enrolled unmedicated outpatients with current major depression (n = 98), measured immune markers, and retrospectively assessed the number of prior antidepressant trials during the current episode [75]. A greater number of failed trials was associated with increased serum levels of tumor necrosis factor, IL-6, and soluble tumor necrosis factor receptor 2. In addition, patients with three or more failed trials had higher levels of each marker than patients with zero or one failed trial.

●Studies have found that among patients with depression, increased levels of acute phase reactants or cytokines prior to treatment were associated with a decreased response [76]. In addition, serum concentrations of inflammatory markers are elevated in patients with a history of nonresponse to antidepressants, compared with treatment responsive patients.

The hypothesis that inflammation may be associated with depression is supported by positive results from randomized trials of anti-inflammatory agents in depressed patients [77].

In addition, randomized trials that evaluated cytokine modulators in patients with chronic inflammatory disorders (eg, psoriasis or rheumatoid arthritis) found that these anti-inflammatory drugs improved comorbid depression [78].

Inflammation in major depression may be related to changes in connectivity (communication) between different areas of the brain. Resting-state MRIs in 48 medication-free patients with major depression found that increased serum levels of CRP were associated with decreased connectivity between the [79]:

●Ventral striatum and the prefrontal cortex, which in turn correlated with increased anhedonia

●Dorsal striatum and the prefrontal cortex, which in turn correlated with increased psychomotor slowing

In addition, increased serum levels of other inflammatory cytokines (IL-6, interleukin 1 beta, and interleukin 1 receptor antagonist) were associated with decreased connectivity between the striatum and prefrontal cortex.

Additional information about major depression and connectivity is discussed elsewhere in this topic. (See 'Connectivity' above.)

Telomere length — Depression is associated with abnormally short telomeres; this association is thought to represent accelerated cellular aging [80]. Telomeres are nucleotide sequences that are found at both ends of chromosomes and are thought to protect the chromosome from damage. The length of telomeres normally decrease over time in a progressive fashion, and this process is viewed as a marker of cellular age.

Studies that suggest depression is associated with short telomeres include the following:

●A meta-analysis of 11 studies (n>5000 depressed patients and healthy controls) found that telomere length was shorter in the depressed group than the controls, and the difference was moderately large [81]. However, heterogeneity across studies was substantial.

●In a meta-analysis of 38 studies (n>34,000 depressed patients and controls), telomere length was shorter in the depressed group than the nondepressed group [82]. However, the difference in telomere length between the two groups was small and there was evidence of publication bias.

●A subsequent study examined telomere length in patients with depressive and/or anxiety disorders (n>1500) and in healthy controls (n>600); after adjusting for potential confounding factors (eg, age, sex, and chronic diseases), the analyses showed that telomere length was shorter in patients than controls [83]. In addition, patients with the most severe depressive/anxiety symptoms had the shortest telomeres [84].

Race and ethnicity may mediate the relationship between depression and telomere length. A study of more than 2700 individuals found that telomere length was shorter in White Americans with depression than nondepressed White Americans, whereas in Hispanic or Black Americans, depression was not associated with telomere length [85].

Most of the studies examining depression and telomere length have been cross-sectional studies. Although the direction of the association is unclear, it appears that depression is associated with short telomeres, but that short telomeres are not associated with depression:

●A meta-analysis of 25 studies (n>21,000 depressed patients and controls) found that telomere length was shorter in the depressed group than the controls [86]. In the five longitudinal studies, there was no relationship between depression and telomere length, whereas in the cross-sectional studies, depression was associated with telomere length.

●In a subsequent study that measured telomere length at study entry, mean telomere length was shorter in individuals (n = 370) who were previously hospitalized for depression (before study entry), compared to individuals (n>53,000) with no such prior history [87]. Following study entry, individuals with no past history of depression were followed prospectively for an average of eight years; short telomeres at baseline were not associated with an increased risk of depression.

These results are consistent with the hypothesis that depression causes physiologic changes that shorten telomeres [86].

Neurotransmitters — Depression involves abnormal functioning of several neurotransmitters, including:

●Monoamines (serotonin, norepinephrine, and dopamine)

●GABA

●Glutamate

Early theoretical models postulated that depression is due to diminished neurotransmission of monoamines, particularly serotonin and norepinephrine. It now appears that more complex dynamics, including intracellular cascades triggered by the monoamines, are involved in the onset of depression and the response to antidepressant medications [88].

The role of the serotonergic system has been repeatedly demonstrated in an experimental model that rapidly depletes tryptophan, the precursor amino acid required for central synthesis of serotonin. Patients in remission from major depression with selective serotonin reuptake inhibitors often exhibit a severe, rapid relapse after acute tryptophan depletion [89,90]. In addition, a meta-analysis of nine observational studies showed that serum concentrations of tryptophan were significantly lower in unmedicated patients with major depression (n = 156) than controls (n = 203), and the clinical difference was large [91].

The role of catecholamine system (norepinephrine and dopamine) has also been examined using a depletion paradigm with alpha-methyl-para-tyrosine, which rapidly depletes catecholamines by inhibiting their synthesis. A study found that patients treated with desipramine, a norepinephrine reuptake inhibitor, suffered a rapid increase in depression rating scale scores after taking alpha-methyl-para-tyrosine but not after taking placebo [92].

Decreased dopamine transmission has been associated with depression in genetic, neurochemical, neuroimaging, postmortem, and animal studies [93]. These studies support the hypothesis that some patients have a subtype of depression that is dopamine-sensitive and resistant to treatment with antidepressants that act initially on the serotonin and norepinephrine pathways.

Numerous studies implicate changes in GABA and glutamate in the pathophysiology of depression [94]. Magnetic resonance spectroscopy studies in medication-free participants with major depression observed elevated levels of glutamate and lower levels of GABA in the occipital cortex [95], and found that increased basal ganglia glutamate was associated with increased anhedonia and increased psychomotor slowing [96]. In addition, abnormal reductions in glutamate/glutamine and GABA concentrations were found in the prefrontal cortex of unmedicated depressed patients [97]. These findings suggest that the changes in glutamate and GABA may vary by brain region. A gene expression study in the cingulate and prefrontal cortex of depressed suicides found significant alterations in glutamate recycling (glutamine synthase and GLUL), glutamate receptors (GRIA1, GRIA3, GRIK1, GRM3), and GABA receptors (GABARB3, GABRD, GABARG2) in depressed suicides versus controls [98].

Glutamate antagonists may thus be beneficial in treating major depression. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects".)

Other neurotransmitters and neuromodulators may play a role in depression. These include endocannabinoids and the CB1 receptor, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), acetylcholine, protein p11, and substance P [99-102]:

●Blockade of the cannabinoid CB1 receptor by the weight loss and smoking cessation medication rimonabant was associated with onset of depression symptoms to the extent that further drug development was suspended [102]. Circulating endocannabinoid ligands are reduced in patients with depression.

●BDNF appears to be involved in depression by linking stress, neurogenesis, and hippocampal atrophy [103,104]. However, BDNF may be a component of a wide range of psychopathology beyond depression.

Acetyl-L-carnitine — Serum levels of acetyl-L-carnitine, an endogenously produced molecule, may be decreased in unipolar depression. In one study of patients with acute unipolar major depression (n = 71) and age- and sex-matched healthy controls (n = 45), mean acetyl-L-carnitine levels were lower in patients than controls and the clinical difference was large [105]. In addition, the levels were lower in male patients than male controls, and in female patients than female controls. Other analyses found that higher scores on the depression rating scale and an earlier age of onset were each associated with lower serum concentrations of acetyl-L-carnitine.

These results suggest that acetyl-L-carnitine may be a biomarker that can help diagnose unipolar major depression. In addition, it may be possible to treat patients with exogenous acetyl-L-carnitine [106].

PATHOGENESIS —

Unipolar depression likely represents a group of heterogeneous disorders that are phenotypically similar. Depression can thus be considered the final common pathway of different disease processes that occur across a biopsychosocial continuum. (See  "Unipolar depression: Pathogenesis".)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Stress and cortisol responses** – Cortisol responses to stress are elevated in patients with acute unipolar major depression, as well as remitted patients. (See 'Hypothalamic-pituitary-adrenal axis' above.)

●**Neural networks** – A neural network (circuit) consists of interacting brain regions or systems whose activity is highly correlated and distinct from other networks. Unipolar major depression is associated with dysfunctional connectivity (communication) within different networks. (See 'Neural networks' above.)

●**Anatomic abnormalities** – Central nervous system anatomic abnormalities in unipolar major depression, which are generally modest, include decreased volume of gray matter structures. As an example, the hippocampus is smaller in depressed patients, and it appears that this reduced volume precedes onset of depression in at least some patients. In addition, depression is associated with microstructural deficits in white matter tracts. (See 'Anatomic abnormalities' above.)

●**Cellular abnormalities** – The number, density, and size of neurons and glial cells in patients with major depression are abnormal. (See 'Cellular abnormalities' above.)

●**Vascular dysfunction** – Late-life depression is associated with peripheral and cerebral vascular dysfunction. (See 'Vascular dysfunction' above.)

●**Brain activity** – Unipolar major depression is associated with altered activity in several brain areas, including those that may be involved in emotion regulation and reward processing. (See 'Brain activity' above.)

●**Inflammation** – Unipolar major depression is also associated with higher mean serum concentrations of peripheral inflammatory markers, including the cytokines tumor necrosis factor and interleukin-6 and the acute phase reactant C-reactive protein. (See 'Inflammation' above.)

●**Telomere length** – Depression is associated with abnormally short telomeres; this association is thought to represent accelerated cellular aging. Telomeres are nucleotide sequences that are found at both ends of chromosomes and are thought to protect the chromosome from damage. (See 'Telomere length' above.)

●**Neurotransmitters** – Depression involves abnormal functioning of several neurotransmitters, including serotonin, norepinephrine, dopamine, gamma-aminobutyric acid, and glutamate. (See 'Neurotransmitters' above.)

●**Pathogenesis** – Unipolar depression likely represents a group of heterogeneous disorders that are phenotypically similar. Depression can thus be considered the final common pathway of different disease processes that occur across a biopsychosocial continuum. (See  "Unipolar depression: Pathogenesis".)

# REFERENCES

* Parker G. The benefits of antidepressants: news or fake news? Br J Psychiatry 2018; 213:454.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), American Psychiatric Association, 2013.
* Shahrokh NC, Hales RE, Phillips KA, Yudofsky SC. The Language of Mental Health: A Glossary of Psychiatric Terms, American Psychiatric Publishing, Inc, 2011.
* aan het Rot M, Mathew SJ, Charney DS. Neurobiological mechanisms in major depressive disorder. CMAJ 2009; 180:305.
* Ming Q, Zhong X, Zhang X, et al. State-Independent and Dependent Neural Responses to Psychosocial Stress in Current and Remitted Depression. Am J Psychiatry 2017; 174:971.
* Vreeburg SA, Hoogendijk WJ, van Pelt J, et al. Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: results from a large cohort study. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:617.
* Gillespie CF, Nemeroff CB. Hypercortisolemia and depression. Psychosom Med 2005; 67 Suppl 1:S26.
* Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008; 358:55.
* Heim C, Nemeroff CB. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol Psychiatry 2001; 49:1023.
* Sapolsky RM. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:925.
* The dexamethasone suppression test: an overview of its current status in psychiatry. The APA Task Force on Laboratory Tests in Psychiatry. Am J Psychiatry 1987; 144:1253.
* Ribeiro SC, Tandon R, Grunhaus L, Greden JF. The DST as a predictor of outcome in depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1993; 150:1618.
* Price JL, Drevets WC. Neurocircuitry of mood disorders. Neuropsychopharmacology 2010; 35:192.
* Cullen KR, Westlund MK, Klimes-Dougan B, et al. Abnormal amygdala resting-state functional connectivity in adolescent depression. JAMA Psychiatry 2014; 71:1138.
* Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann N Y Acad Sci 2008; 1124:1.
* Kaiser RH, Andrews-Hanna JR, Wager TD, Pizzagalli DA. Large-Scale Network Dysfunction in Major Depressive Disorder: A Meta-analysis of Resting-State Functional Connectivity. JAMA Psychiatry 2015; 72:603.
* Castrén E. Neuronal network plasticity and recovery from depression. JAMA Psychiatry 2013; 70:983.
* Fischer AS, Camacho MC, Ho TC, et al. Neural Markers of Resilience in Adolescent Females at Familial Risk for Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry 2018; 75:493.
* Drysdale AT, Grosenick L, Downar J, et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nat Med 2017; 23:28.
* Dunlop BW, Rajendra JK, Craighead WE, et al. Functional Connectivity of the Subcallosal Cingulate Cortex And Differential Outcomes to Treatment With Cognitive-Behavioral Therapy or Antidepressant Medication for Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2017; 174:533.
* Lui S, Zhou XJ, Sweeney JA, Gong Q. Psychoradiology: The Frontier of Neuroimaging in Psychiatry. Radiology 2016; 281:357.
* Belden AC, Barch DM, Oakberg TJ, et al. Anterior insula volume and guilt: neurobehavioral markers of recurrence after early childhood major depressive disorder. JAMA Psychiatry 2015; 72:40.
* Schmaal L, Veltman DJ, van Erp TG, et al. Subcortical brain alterations in major depressive disorder: findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder working group. Mol Psychiatry 2016; 21:806.
* Schmaal L, Hibar DP, Sämann PG, et al. Cortical abnormalities in adults and adolescents with major depression based on brain scans from 20 cohorts worldwide in the ENIGMA Major Depressive Disorder Working Group. Mol Psychiatry 2017; 22:900.
* Sacchet MD, Camacho MC, Livermore EE, et al. Accelerated aging of the putamen in patients with major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:164.
* Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ, et al. Identification of a common neurobiological substrate for mental illness. JAMA Psychiatry 2015; 72:305.
* Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC. Untreated depression and hippocampal volume loss. Am J Psychiatry 2003; 160:1516.
* Lampe IK, Hulshoff Pol HE, Janssen J, et al. Association of depression duration with reduction of global cerebral gray matter volume in female patients with recurrent major depressive disorder. Am J Psychiatry 2003; 160:2052.
* Taylor WD, Macfall JR, Payne ME, et al. Orbitofrontal cortex volume in late life depression: influence of hyperintense lesions and genetic polymorphisms. Psychol Med 2007; 37:1763.
* Koolschijn PC, van Haren NE, Lensvelt-Mulders GJ, et al. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 2009; 30:3719.
* Zhao YJ, Du MY, Huang XQ, et al. Brain grey matter abnormalities in medication-free patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Psychol Med 2014; 44:2927.
* Rao U, Chen LA, Bidesi AS, et al. Hippocampal changes associated with early-life adversity and vulnerability to depression. Biol Psychiatry 2010; 67:357.
* Chen MC, Hamilton JP, Gotlib IH. Decreased hippocampal volume in healthy girls at risk of depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:270.
* Koutsouleris N, Davatzikos C, Borgwardt S, et al. Accelerated brain aging in schizophrenia and beyond: a neuroanatomical marker of psychiatric disorders. Schizophr Bull 2014; 40:1140.
* Phillips JL, Batten LA, Aldosary F, et al. Brain-volume increase with sustained remission in patients with treatment-resistant unipolar depression. J Clin Psychiatry 2012; 73:625.
* Phillips ML. A Promising Future Role for Neuroimaging in Tracking and Predicting Relapse in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry 2018; 75:424.
* Zaremba D, Dohm K, Redlich R, et al. Association of Brain Cortical Changes With Relapse in Patients With Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry 2018; 75:484.
* Zhong X, Shi H, Ming Q, et al. Whole-brain resting-state functional connectivity identified major depressive disorder: A multivariate pattern analysis in two independent samples. J Affect Disord 2017; 218:346.
* Wise T, Radua J, Nortje G, et al. Voxel-Based Meta-Analytical Evidence of Structural Disconnectivity in Major Depression and Bipolar Disorder. Biol Psychiatry 2016; 79:293.
* Jiang J, Zhao YJ, Hu XY, et al. Microstructural brain abnormalities in medication-free patients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of diffusion tensor imaging. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:150.
* Shen X, Reus LM, Cox SR, et al. Subcortical volume and white matter integrity abnormalities in major depressive disorder: findings from UK Biobank imaging data. Sci Rep 2017; 7:5547.
* LeWinn KZ, Connolly CG, Wu J, et al. White matter correlates of adolescent depression: structural evidence for frontolimbic disconnectivity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014; 53:899.
* Aghajani M, Veer IM, van Lang ND, et al. Altered white-matter architecture in treatment-naive adolescents with clinical depression. Psychol Med 2014; 44:2287.
* Hyett MP, Perry A, Breakspear M, et al. White matter alterations in the internal capsule and psychomotor impairment in melancholic depression. PLoS One 2018; 13:e0195672.
* Maciag D, Hughes J, O'Dwyer G, et al. Reduced density of calbindin immunoreactive GABAergic neurons in the occipital cortex in major depression: relevance to neuroimaging studies. Biol Psychiatry 2010; 67:465.
* Rajkowska G, O'Dwyer G, Teleki Z, et al. GABAergic neurons immunoreactive for calcium binding proteins are reduced in the prefrontal cortex in major depression. Neuropsychopharmacology 2007; 32:471.
* Cotter D, Mackay D, Chana G, et al. Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder. Cereb Cortex 2002; 12:386.
* Cotter D, Mackay D, Landau S, et al. Reduced glial cell density and neuronal size in the anterior cingulate cortex in major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:545.
* Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ. Gliogenesis and glial pathology in depression. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6:219.
* Luby JL, Belden AC, Jackson JJ, et al. Early Childhood Depression and Alterations in the Trajectory of Gray Matter Maturation in Middle Childhood and Early Adolescence. JAMA Psychiatry 2016; 73:31.
* van Agtmaal MJM, Houben AJHM, Pouwer F, et al. Association of Microvascular Dysfunction With Late-Life Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2017; 74:729.
* Herrmann LL, Le Masurier M, Ebmeier KP. White matter hyperintensities in late life depression: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:619.
* Miller CH, Hamilton JP, Sacchet MD, Gotlib IH. Meta-analysis of Functional Neuroimaging of Major Depressive Disorder in Youth. JAMA Psychiatry 2015; 72:1045.
* Li W, Chen Z, Wu M, et al. Characterization of brain blood flow and the amplitude of low-frequency fluctuations in major depressive disorder: A multimodal meta-analysis. J Affect Disord 2017; 210:303.
* Russo SJ, Nestler EJ. The brain reward circuitry in mood disorders. Nat Rev Neurosci 2013; 14:609.
* Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, et al. Reduced caudate and nucleus accumbens response to rewards in unmedicated individuals with major depressive disorder. Am J Psychiatry 2009; 166:702.
* Morgan JK, Olino TM, McMakin DL, et al. Neural response to reward as a predictor of increases in depressive symptoms in adolescence. Neurobiol Dis 2013; 52:66.
* Hanson JL, Hariri AR, Williamson DE. Blunted Ventral Striatum Development in Adolescence Reflects Emotional Neglect and Predicts Depressive Symptoms. Biol Psychiatry 2015; 78:598.
* Stringaris A, Vidal-Ribas Belil P, Artiges E, et al. The Brain's Response to Reward Anticipation and Depression in Adolescence: Dimensionality, Specificity, and Longitudinal Predictions in a Community-Based Sample. Am J Psychiatry 2015; 172:1215.
* Goldapple K, Segal Z, Garson C, et al. Modulation of cortical-limbic pathways in major depression: treatment-specific effects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:34.
* Lui S, Parkes LM, Huang X, et al. Depressive disorders: focally altered cerebral perfusion measured with arterial spin-labeling MR imaging. Radiology 2009; 251:476.
* Lustberg L, Reynolds CF. Depression and insomnia: questions of cause and effect. Sleep Med Rev 2000; 4:253.
* Thase ME. Depression and sleep: pathophysiology and treatment. Dialogues Clin Neurosci 2006; 8:217.
* Souêtre E, Salvati E, Belugou JL, et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28:263.
* Johansson C, Willeit M, Smedh C, et al. Circadian clock-related polymorphisms in seasonal affective disorder and their relevance to diurnal preference. Neuropsychopharmacology 2003; 28:734.
* Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med 2009; 71:171.
* Miller AH, Haroon E, Felger JC. Therapeutic Implications of Brain-Immune Interactions: Treatment in Translation. Neuropsychopharmacology 2017; 42:334.
* Strawbridge R, Arnone D, Danese A, et al. Inflammation and clinical response to treatment in depression: A meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25:1532.
* Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010; 67:446.
* van Dooren FE, Schram MT, Schalkwijk CG, et al. Associations of low grade inflammation and endothelial dysfunction with depression - The Maastricht Study. Brain Behav Immun 2016; 56:390.
* Khandaker GM, Pearson RM, Zammit S, et al. Association of serum interleukin 6 and C-reactive protein in childhood with depression and psychosis in young adult life: a population-based longitudinal study. JAMA Psychiatry 2014; 71:1121.
* Frank P, Jokela M, Batty GD, et al. Association Between Systemic Inflammation and Individual Symptoms of Depression: A Pooled Analysis of 15 Population-Based Cohort Studies. Am J Psychiatry 2021; 178:1107.
* Raison CL. Inflammatory depression: a trifecta of trouble. J Clin Psychiatry 2014; 75:663.
* Friedrich MJ. Research on psychiatric disorders targets inflammation. JAMA 2014; 312:474.
* Haroon E, Daguanno AW, Woolwine BJ, et al. Antidepressant treatment resistance is associated with increased inflammatory markers in patients with major depressive disorder. Psychoneuroendocrinology 2018; 95:43.
* Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009; 65:732.
* Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry 2013; 70:31.
* Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R, et al. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry 2018; 23:335.
* Felger JC, Li Z, Haroon E, et al. Inflammation is associated with decreased functional connectivity within corticostriatal reward circuitry in depression. Mol Psychiatry 2016; 21:1358.
* Verhoeven JE, Révész D, Epel ES, et al. Major depressive disorder and accelerated cellular aging: results from a large psychiatric cohort study. Mol Psychiatry 2014; 19:895.
* Darrow SM, Verhoeven JE, Révész D, et al. The Association Between Psychiatric Disorders and Telomere Length: A Meta-Analysis Involving 14,827 Persons. Psychosom Med 2016; 78:776.
* Ridout KK, Ridout SJ, Price LH, et al. Depression and telomere length: A meta-analysis. J Affect Disord 2016; 191:237.
* Révész D, Verhoeven JE, Milaneschi Y, Penninx BW. Depressive and anxiety disorders and short leukocyte telomere length: mediating effects of metabolic stress and lifestyle factors. Psychol Med 2016; 46:2337.
* Verhoeven JE, van Oppen P, Révész D, et al. Depressive and Anxiety Disorders Showing Robust, but Non-Dynamic, 6-Year Longitudinal Association With Short Leukocyte Telomere Length. Am J Psychiatry 2016; 173:617.
* Wignall ND, Deschner M, Evans HM, Brown ES. Relationship Between Current Depressive Symptoms and Telomere Length in a Large, Multiethnic Sample. J Clin Psychiatry 2017; 78:1331.
* Schutte NS, Malouff JM. The association between depression and leukocyte telomere length: a meta-analysis. Depress Anxiety 2015; 32:229.
* Wium-Andersen MK, Ørsted DD, Rode L, et al. Telomere length and depression: prospective cohort study and Mendelian randomisation study in 67 306 individuals. Br J Psychiatry 2017; 210:31.
* Nutt DJ, Baldwin DS, Clayton AH, et al. Consensus statement and research needs: the role of dopamine and norepinephrine in depression and antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 6:46.
* Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, et al. Tryptophan-depletion challenge in depressed patients treated with desipramine or fluoxetine: implications for the role of serotonin in the mechanism of antidepressant action. Biol Psychiatry 1999; 46:212.
* Booij L, van der Does AJ, Haffmans PM, et al. Acute tryptophan depletion as a model of depressive relapse: behavioural specificity and ethical considerations. Br J Psychiatry 2005; 187:148.
* Ogawa S, Fujii T, Koga N, et al. Plasma L-tryptophan concentration in major depressive disorder: new data and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2014; 75:e906.
* Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, et al. Monoamines and the mechanism of antidepressant action: effects of catecholamine depletion on mood of patients treated with antidepressants. Psychopharmacol Bull 1993; 29:389.
* Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:327.
* Lener MS, Niciu MJ, Ballard ED, et al. Glutamate and Gamma-Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depression and Antidepressant Response to Ketamine. Biol Psychiatry 2017; 81:886.
* Sanacora G, Mason GF, Rothman DL, et al. Reduced cortical gamma-aminobutyric acid levels in depressed patients determined by proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1043.
* Haroon E, Fleischer CC, Felger JC, et al. Conceptual convergence: increased inflammation is associated with increased basal ganglia glutamate in patients with major depression. Mol Psychiatry 2016; 21:1351.
* Hasler G, van der Veen JW, Tumonis T, et al. Reduced prefrontal glutamate/glutamine and gamma-aminobutyric acid levels in major depression determined using proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:193.
* Choudary PV, Molnar M, Evans SJ, et al. Altered cortical glutamatergic and GABAergic signal transmission with glial involvement in depression. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:15653.
* Svenningsson P, Chergui K, Rachleff I, et al. Alterations in 5-HT1B receptor function by p11 in depression-like states. Science 2006; 311:77.
* Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:597.
* Thase ME. Molecules that mediate mood. N Engl J Med 2007; 357:2400.
* Hill MN, Gorzalka BB. Impairments in endocannabinoid signaling and depressive illness. JAMA 2009; 301:1165.
* Heldt SA, Stanek L, Chhatwal JP, Ressler KJ. Hippocampus-specific deletion of BDNF in adult mice impairs spatial memory and extinction of aversive memories. Mol Psychiatry 2007; 12:656.
* Angelucci F, Brenè S, Mathé AA. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models. Mol Psychiatry 2005; 10:345.
* Nasca C, Bigio B, Lee FS, et al. Acetyl-l-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115:8627.
* Post RM. Myriad of implications of acetyl-l-carnitine deficits in depression. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115:8475.Topic 118669 Version 10.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Суицидальные мысли и поведение у детей и подростков — оценка и настройка]]

  - [[Униполярная депрессия — патогенез]]